Cómo los "condensados" microscópicos de las células podrían contribuir al autismo

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 23/02/2021

Foografía: Mandy Disher / Getty Images

En la última década ha cobrado fuerza una controvertida visión de la biología celular: se trata de la idea de que una de las formas fundamentales en que las células organizan su contenido es a través de pequeñas gotas que se forman como el aceite en el agua.

Estas gotas, denominadas condensados biomoleculares, acorralan a las proteínas y otras moléculas en pequeños compartimentos dentro de la célula, afirman los defensores de esta teoría. Esta disposición ayuda a las células a funcionar con mayor eficacia, ya que aumenta la probabilidad de que las moléculas interactúen, del mismo modo que si se traslada una barbacoa a una cocina estrecha se producen más golpes y derrames.

El proceso por el que se forman los condensados -están unidos por moléculas que pueden unirse o disolverse según sea necesario- se denomina separación de fases. Y se ha implicado en el control de la función de los genes, la remodelación de las conexiones entre neuronas y muchas otras actividades celulares, lo que ha llevado a algunos investigadores a llamarlo "biología celular 2.0".

Algunos expertos dicen que la teoría es exagerada: Estos condensados existen, pero no están tan extendidos ni son tan importantes como algunos afirman. Otros sostienen que los condensados tienen el potencial de revolucionar la investigación y el desarrollo de fármacos.

Julie Forman-Kay, jefa del programa de medicina molecular del Hospital para Niños Enfermos de Toronto (Canadá), y sus colegas argumentaron que la disfunción de los condensados podría contribuir a una serie de afecciones, entre ellas el autismo, en un artículo publicado el pasado diciembre.

Forman-Kay habló con Spectrum sobre la controversia que rodea a los condensados, por qué podrían ser importantes para la función celular y cómo podrían responder a algunas preguntas centrales en la investigación del autismo.

Spectrum: ¿Qué son los condensados y qué hace que se formen?

Julie Forman-Kay: Un condensado es una concentración densa de biomoléculas, especialmente proteínas y ácidos nucleicos como el ARN y el ADN. Los condensados requieren una tensión superficial que defina un límite entre el interior y el exterior.

Conseguir que se formen condensados en un tubo de ensayo es fácil si se utilizan moléculas propensas a la separación de fases, y a menudo el número de moléculas que se necesita para ello es realmente pequeño. En algunos casos, todo lo que hay que hacer es aumentar la concentración de una molécula concreta, y boom, tienes un condensado. O, poner una etiqueta molecular en una proteína, y boom, el condensado desaparece. Es realmente rápido y fácil regular su presencia experimentalmente, y tendría sentido que la naturaleza explotara este proceso.

Gran parte de este proceso se debe a la presencia de "regiones intrínsecamente desordenadas" en las proteínas.

S: ¿Cómo contribuyen las regiones intrínsecamente desordenadas (IDR) de las proteínas a la separación de fases?

JF-K: Las regiones desordenadas son tramos de una proteína que no tienen una estructura fija, lo que facilita su unión con otras proteínas.

Un tipo de región desordenada que es importante para la separación de fases contiene múltiples segmentos que son reconocidos por otras proteínas con múltiples dominios de unión plegados. Otro tipo, denominado región de "baja complejidad", no tiene segmentos de unión claros para estos dominios plegados, sino que interactúa con otras regiones sólo a través de grupos químicos. Esta clase es la que más me interesa porque se entiende menos y es bastante común.

Sin embargo, si algo va mal en esas regiones de baja complejidad, eso puede cambiar la forma de los condensados. Hay tres formas principales en las que las mutaciones en este tipo de IDRs pueden afectar a los condensados.

La primera implica una mutación que altera la concentración de las moléculas necesarias para formar un condensado. Este tipo de mutación puede hacer que se formen condensados cuando no deberían formarse, o impedir que se formen cuando deberían hacerlo.

Otra forma es que las mutaciones pueden cambiar la partición del condensado, haciendo que aporte o excluya cosas que no debería.

Y, lo que es más importante, las mutaciones pueden cambiar la propiedad material de una región de la proteína, de modo que un condensado que debería ser más líquido y flexible acabe siendo más viscoso e inflexible, o viceversa.

S: ¿Qué les hizo pensar a usted y a sus colegas que las mutaciones en las IDR podrían desempeñar un papel en el autismo?

JF-K: En primer lugar, porque muchos procesos biológicos en los que probablemente intervienen los condensados -la organización cromosómica, la transcripción, el empalme, la regulación de la traducción, la señalización de la sinapsis, la activación de los receptores- han sido señalados como mecánicamente relacionados con el autismo.

Otra razón es que podemos utilizar algoritmos bioinformáticos para predecir las regiones desordenadas que están presentes en las proteínas codificadas por los genes asociados al autismo. Y también podemos intentar predecir si esas regiones desordenadas podrían estar implicadas en la separación de fases.

Utilizando esas herramientas -que no son perfectas, y que sólo tienen en cuenta un subconjunto de situaciones que llevarían a la separación de fases- hemos descubierto que las proteínas codificadas por los genes relacionados con el autismo están especialmente enriquecidas por las que se predice que se separan en fase.

Y así, con eso, fuimos y miramos algunas de estas proteínas individuales [incluyendo las codificadas por CHD8, DYRK1A, FMR1, SHANK1, SHANK2 y SHANK3] y tratamos de vincular lo que se encontró en la literatura sobre sus potenciales roles mecanísticos con los conocimientos sobre el papel de los condensados en esos procesos biológicos de los que hablé antes.

S: ¿Qué aprendió de ello?

JF-K: El autismo es como muchas enfermedades complejas para las que los científicos a menudo no entienden cómo una determinada mutación puede tener realmente un efecto mecanicista, lo que a veces se llama "heredabilidad perdida". Si se entiende que la biofísica de los condensados tiene contribuciones de todos los diferentes componentes en ese condensado, entonces se puede entender que las pequeñas mutaciones, por sí mismas, pueden no tener un efecto. Pero si hay suficientes proteínas mutadas dentro del mismo condensado que cambian la biofísica en una dirección, entonces puede haber patología.

S: Algunos investigadores han criticado la investigación de los condensados, calificándola de "ciencia chapucera". ¿Qué opina al respecto?

JF-K: Algunos de los debates son realmente, en cierto sentido, semánticos. Y en cierto modo, también dependen de la tecnología y de la resolución de las herramientas de imagen óptica que se pueden aplicar.

Muchos de los debates también se basan en conceptos erróneos sobre la biofísica. Algunas personas argumentan que hay modelos físicos para lo que predeciría la separación de fases, y no ven eso en la célula. Pues bien, esos modelos físicos son simplistas y se basan en suposiciones para un solo componente. Y se rompen cuando tienes cientos de componentes.

Y también puede haber un aspecto político en esto: La gente que mantiene el punto de vista del paradigma original no está muy contenta con los que proponen un nuevo paradigma, y hay una lucha.

S: Si los problemas de separación de fases están en la raíz del autismo o de otras enfermedades, ¿qué implicaciones tiene el tratamiento?

JF-K: La industria farmacéutica ha experimentado un verdadero crecimiento en lo que respecta a su comprensión de los condensados y la orientación de los mismos. Varias empresas farmacéuticas, tanto nuevas como ya establecidas -Dewpoint y Faze Medicines, entre otras-, se proponen tratar las afecciones centrándose en los efectos patológicos de los condensados.

Una idea es identificar pequeñas moléculas que puedan dirigirse a esos condensados para disolverlos o reforzarlos. O una pequeña molécula que afecte a una enzima que controla las modificaciones postraduccionales podría ayudar a regular la formación o el desmontaje de un condensado.

El autismo es un reto porque puede hacer que muchos condensados diferentes tengan una regulación que está fuera de lugar, y no siempre en la misma dirección. Ya sabes, el autismo ha sido referido como una condición de traducción [de proteínas] mal regulada - pero no específicamente sobre-traducción o sub-traducción. Porque si te pasas o te quedas corto, puedes tener rasgos de autismo. Así que realmente se necesita un ajuste fino de la regulación.

Creo que será útil entender mejor dónde está ese punto de ajuste de la regulación. Y luego tener bibliotecas de moléculas pequeñas que puedan ser ajustadas y desarrolladas para ser enriquecidas en condensados particulares que puedan cambiar sus propiedades nos dará un kit de herramientas para pensar en ello. Pero no se trata de una solución para el día de mañana.

TAGS: autismo, CHD8, DYRK1A, FMR1, SHANK1, SHANK2, SHANK3, sinapsis, vesículas sinápticas

https://www.spectrumnews.org/opinion/how-microscopic-condensates-in-cells-might-contribute-to-autism/