Cómo Helen Willsey abrió nuevos caminos

Fotografía de Cayce Clifford

POR GRACE HUCKINS

Fuente: Spectrum | 29/11/2022

Fotografía: Cayce Clifford

Cuando tomó la decisión de dedicarse a la genética del autismo, se dio cuenta de que podría progresar más examinando muchos genes de riesgo en paralelo en lugar de individualmente

La noche anterior a su primera charla en la escuela de posgrado, Helen Willsey estaba acurrucada en el suelo de una sala de reuniones, con su entonces novio esforzándose por consolarla. Era principios de la década de 2010 y Willsey se estaba doctorando en genética en la Universidad de Yale. Le aterrorizaba la idea de que su público viera los datos que había producido y la considerara inadecuada, alguien que no pertenecía a los excelsos salones de la ciencia.

Pocos otros aspectos de la ciencia la perturbaban: desde mantener sanas las colonias de moscas hasta observar sus diminutas alas al microscopio o idear nuevos experimentos para sondear cuestiones sin resolver, se sentía implicada y motivada. Pero por aquel entonces, Willsey se enfrentaba a cada charla, presentación de artículos y solicitud de becas con una inquietud casi paralizante. Por muy convencida que estuviera de sus propias ideas, temía la perspectiva de ser juzgada por una comunidad que podría considerar sus aptitudes insuficientes.

Así que, para superar esa charla y las decenas de charlas que la siguieron, Willsey fingió. Había sido una artista ávida desde la infancia; había bailado casi toda su vida y actuado en varios musicales cuando era estudiante en la Universidad Duke de Durham, Carolina del Norte. Se dio cuenta de que dar una charla podía ser como interpretar a un personaje en el escenario: Podía ponerse la americana como si fuera un traje de teatro y transformarse en alguien sin miedo a ser juzgada. De ese modo, su público sólo vería a la científica segura de sí misma que fingía ser.

Willsey creció siendo la menor de siete hermanos; ninguno de sus padres tenía hermanos y querían tener muchos hijos. En una familia tan numerosa, Willsey aprendió rápidamente que si quería hacer algo, tenía que hacerlo ella misma. A los 3 años, frustrada por compartir dormitorio con su hermano, se encargó de convertir un armario en su propio dormitorio, y durmió en él durante años.

En su tercer año de instituto en Nashville (Tennessee), Willsey probó por primera vez la investigación científica durante unas prácticas de dos semanas en el laboratorio de Marshall Summar, genetista molecular que estudia enfermedades raras en niños. Pero no decidió dedicarse a la ciencia hasta que, en una clase de biología, se enteró de los trabajos de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus, ganadores del Premio Nobel, que utilizaron una criba mutagénica en moscas de la fruta para descubrir una serie de genes que rigen el desarrollo embrionario. La clara línea entre las mutaciones genéticas individuales y los fenotipos asociados le fascinó, al igual que la idea de que la humilde mosca pudiera ayudar a resolver algunos de los misterios de la biología humana.

Tras despertar su interés, Willsey pensó al principio que podría hacer un doctorado: le encantaba la ciencia y le motivaba ayudar a la gente. Pero cuando probó a seguir a médicos en hospitales locales, le costó asimilar lo que veía. "Era demasiado", dice. "Me sentía demasiado arrastrada emocionalmente".

Al convertirse en investigadora, Willsey pudo mantener una cómoda distancia con el sufrimiento humano sin dejar de trabajar para aliviarlo. Y la vida de científica le sentaba bien: Willsey adoraba la investigación con moscas que realizaba como estudiante de posgrado, volteando sus cepas a diario, apareando animales vírgenes y observando los fenotipos que generaba. Pero a medida que se acercaba el final de su doctorado, no estaba segura de qué dirección quería que tomara su investigación, hasta que escuchó a Matthew State, profesor de psiquiatría de la Universidad de California en San Francisco, dar una charla sobre la identificación de algunas de las primeras mutaciones de novo de alta confianza asociadas al autismo.

"No eran cosas que tuvieran mucho sentido", dice Willsey. Las mutaciones afectaban a proteínas que se encargaban de cosas genéricas dentro de la célula, como cortar microtúbulos y unirse a la proteína reguladora ubiquitina. Ninguna de ellas estaba obviamente relacionada con el autismo, y ese misterio la atrajo. "Ver una categorización funcional tan amplia de estos genes me resultó intrigante".

Consideró la posibilidad de estudiar esos genes en moscas, pero quería utilizar un organismo que modelara mejor el desarrollo humano: un vertebrado, con un genoma más parecido al humano. Los ratones, uno de los caballos de batalla de la investigación sobre el autismo, eran una opción, pero Willsey quería estudiar varios genes a la vez, y los ratones se reproducen con demasiada lentitud para hacerlo posible.

La solución a la que llegó fue el Xenopus tropicalis, una pequeña rana originaria de África Occidental. Aunque menos conocido que la mosca de la fruta y el pez cebra, el Xenopus tiene una ilustre historia en la investigación biológica: La primera prueba de embarazo consistió en inyectar la orina de una persona potencialmente embarazada en otra especie de Xenopus para ver si la rana liberaba huevos. Si se le inyecta gonadotropina coriónica humana, una hembra adulta de Xenopus producirá miles de huevos, que luego pueden ser fertilizados utilizando testículos extraídos de machos de Xenopus.

Pero en 2015, con su doctorado prácticamente terminado, Willsey no tenía ni idea de cómo hacer nada de esto. Así que se matriculó en el curso de Biología Celular y del Desarrollo del Xenopus del Laboratorio Cold Spring Harbor, donde pasó dos semanas, día y noche, aprendiendo las herramientas científicas y de cría de animales que necesitaría para su investigación. Estaba tan decidida a completar el curso que sólo se tomó 12 horas libres para volver a Yale a defender su tesis. Su entusiasmo por el trabajo con ranas "hizo mucho más fácil decir adiós a los estudios de postgrado", dice.

Pero Willsey seguía teniendo un problema: aún no había publicado ningún artículo académico.

Willsey solicitó varias becas postdoctorales mientras intentaba publicar su investigación doctoral, y fue rechazada en todas ellas. "Me destriparon", dice. "Y eso me cabreó, porque las ideas para las becas eran buenas".

Finalmente, encontró un puesto trabajando con Richard Harland, profesor de genética en la Universidad de California, Berkeley, que es un experto preeminente en Xenopus. Como no disponía de financiación propia, dependía de Harland para su financiación y, tras un año en su laboratorio, tuvo que cambiar de trabajo. Para entonces, ya había publicado su tesis doctoral en moscas, pero su idea central -que los genes relacionados con el autismo podían estudiarse en Xenopus tropicalis- seguía sin probarse. Cuando hablaba de su trabajo en conferencias, se encontraba con un persistente tamborileo de escepticismo.

Para convencer a los escépticos, necesitaba resultados; y para obtenerlos, necesitaba financiación. Fue entonces cuando se puso en contacto con el Estado. Le expuso su idea, y State -en unos cinco minutos, dice- vio que era prometedora y le ofreció un puesto en su laboratorio, con toda la financiación y los recursos que ello conllevaba.

Pero State no es un científico de ranas. Podía dar a Willsey el dinero que necesitaba para poner en marcha su trabajo y asesorarla sobre genética del autismo, pero ella estaba sola cuando se trataba de las ranas. Mientras todos los demás en el laboratorio de State realizaban PCR y enviaban muestras de ADN para su secuenciación, Willsey encargaba ranas y tanques y se apresuraba a encontrar una habitación para alojarlas.

Tenía pocas opciones. Si quería utilizar el Xenopus para estudiar el autismo, tenía que demostrar que funcionaba, y conseguirlo le llevaría muchas horas de resolución de problemas, retoques y largas noches en el laboratorio. Durante cinco años trabajó sin descanso en el laboratorio de State, buscando los resultados que demostraran, de una vez por todas, que ella tenía razón y que los escépticos estaban equivocados. Sabía que lo que hacía era genial. Si los demás no podían verlo, pensaba que eran cerrados de mente.

En la escuela de posgrado, Willsey había afrontado los comentarios negativos de colegas o compañeros pasando tiempo a solas en el laboratorio, recogiendo las moscas vírgenes de sus cepas, una tarea repetitiva que permitía a su mente divagar hacia cualquier enredo intelectual que estuviera tratando de resolver. Cuando pasó a las ranas, empezó a encontrar el mismo consuelo en la microscopía, ajustando los procedimientos de tinción y la configuración de los instrumentos hasta que podía capturar una imagen que, de un solo golpe, contara la historia de un gen concreto.

Para contar esas historias, Willsey aprovechó una peculiaridad de la biología del Xenopus que permite que una sola rana sirva efectivamente como su propio control en un experimento genético. En la fase embrionaria de dos células, una de ellas está destinada a convertirse en la mitad izquierda del cuerpo de la rana y la otra, en la derecha. Inyectando una molécula editora CRISPR en una célula y no en la otra, Willsey pudo mutar una mitad de la rana dejando la otra intacta. Este método le permitió observar efectos que de otro modo habrían sido indetectables. Si una rana mutante tiene el cerebro ligeramente más grande o más pequeño que un animal de control, por ejemplo, es difícil atribuir ese efecto a la mutación, porque algunos animales son naturalmente más grandes que otros. Pero cuando una mitad del cerebro de un animal es más grande que la otra, el efecto es obvio.

Pero esa no fue la ventaja más importante que el Xenopus ofreció a Willsey. Cuando tomó la decisión de dedicarse a la genética del autismo, se dio cuenta de que podría progresar más no estudiando los genes de riesgo individualmente, sino examinando muchos en paralelo. "Si se estudia un solo gen, puede haber cinco cosas diferentes que haga, y por sí solo es difícil saber cuál de esas cosas, si es que hay alguna, es realmente relevante para el autismo", dice. Investigando el papel de múltiples mutaciones relacionadas con el autismo en el mismo organismo modelo y comparando directamente los fenotipos resultantes, Willsey pudo precisar sus efectos. Se pensaba que muchos de los genes estudiados por Willsey desempeñaban su función principal en la sinapsis, pero el estudio de esos genes en Xenopus en desarrollo, donde nunca antes se habían examinado, permitió a Willsey poner de relieve una función atípica de esos genes, y vincular esa función al autismo.

En un solo artículo, Willsey analizó 10 genes diferentes relacionados con el autismo. Y editando con CRISPR sólo la mitad de cada rana, pudo observar que cada uno de esos genes hacía que la mitad mutada del cerebro fuera más grande o más pequeña que la mitad de control correspondiente. En un examen más detallado, descubrió que la mitad mutante de cada rana mostraba un número anormalmente alto de células progenitoras neurales, lo que indicaba que algo iba mal en el proceso de neurogénesis.

A principios de 2021, publicó estos resultados en Neuron. Con ese artículo, Willsey tenía por fin pruebas de que su plan de investigación funcionaba. Poco después fue contratada por la Universidad de California en San Francisco.

Antes de Willsey, nadie había utilizado ranas para estudiar el autismo. Para conseguirlo no sólo hacía falta obstinación, sino agallas. "Hay que ser intrépido para introducir ranas en el mundo del autismo", dice State. "Eso es lo que acaba haciendo avanzar realmente el campo".

En septiembre de 2021, Willsey empezó a trabajar como profesora adjunta de psiquiatría. Su espacio de laboratorio solía formar parte del laboratorio de State -es el mismo lugar en el que trabajaba cuando era posdoctoranda y dirigía su propio minilaboratorio-, pero ahora pertenece claramente a Willsey. Para evitar que la luz entre en la sala del microscopio, ha colgado una gran bandera multicolor con una rana sonriente y un eslogan escrito en amarillo: "Bienvenido a la almohadilla".

"La bandera de la rana fue una de las primeras cosas que colgué cuando sólo estaba yo", dice.

Reconoce que el éxito científico es, hasta cierto punto, un juego de azar, y cree que su mayor impacto podría tener lugar dentro de las paredes de su laboratorio. Willsey ganó el Premio del Decano a la Excelencia en Tutoría en 2020, cuando aún trabajaba con State, y sigue siendo una mentora comprometida ahora que tiene su propio equipo. "Lo que siempre me devolverá con creces, y sé que será un impacto positivo pase lo que pase, es cuidar de estas personas y verlas crecer, y verlas progresar", dice.

El grupo de Willsey sigue siendo relativamente pequeño: un becario posdoctoral, un estudiante de posgrado, tres ayudantes de investigación, un estudiante universitario y un estudiante de secundaria. Y el verano pasado dio la bienvenida a otros dos estudiantes de secundaria, igual que Summar la acogió a ella hace casi dos décadas. Willsey se esfuerza por dar a todos los miembros del laboratorio, incluidos los estudiantes de secundaria, la oportunidad de hacer presentaciones al resto del equipo durante su estancia en el laboratorio, si así lo desean. Quiere que sus alumnos puedan practicar esa habilidad en un lugar seguro y agradable antes de tener que presentarse ante un público crítico.

Willsey está casada ahora con el novio que la consoló cuando luchaba contra la ansiedad de las presentaciones en la escuela de posgrado, y tienen dos hijos. A menudo les da la cara mientras está en el laboratorio. Su hija, dice Willsey, aún no entiende la idea de "estudiante", por lo que llama a los miembros del laboratorio amigos de Willsey; de hecho, Micaela Lasser, postdoc de Willsey, dice que venir al laboratorio es como pasar el rato con un grupo de amigos a los que les encanta la ciencia. Lasser tenía una oferta para hacer un postdoctorado en un laboratorio más establecido, pero eligió a Willsey. "Cuando encuentras un entorno así, vas a por él", dice Lasser.

Pronto, el laboratorio de Willsey se trasladará a un nuevo edificio, donde podrá criar muchas más ranas y preocuparse mucho menos de las tareas cotidianas de mantenerlas vivas. Después de trabajar durante años para demostrar que sus ideas eran válidas, ahora tiene un artículo en Neuron, un puesto de titular y un millón de dólares de financiación sin condiciones del Chan Zuckerberg Biohub.

No es casualidad que Willsey diera recientemente su primera charla realmente cómoda a sus financiadores, que ya habían expresado su fe en ella a través de una importante subvención. Willsey no tuvo que fingir que pertenecía al grupo mientras daba esa charla: tenía pruebas concretas de que sí.

A veces sigue teniendo problemas de confianza en sí misma. Pero si algo le han demostrado los últimos años es que su determinación para abrir nuevos caminos científicos y su amor por el mero hecho de hacer ciencia pueden impulsarla en esos momentos de incertidumbre. "Hay muchas dudas", dice. "También hay mucha autocrítica. Pero cuando veo una idea nueva que me parece apasionante, no hay nada que pueda frenarme".

Citar este artículo: https://doi.org/10.53053/PYMT5995

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