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Marco de alambre: Las células que expresan algunas versiones mutadas del gen ADNP (tres filas inferiores) tienen extremos de crecimiento más cortos en los microtúbulos (rojo, izquierda), un componente del esqueleto de una célula, que las células con una copia extra del gen o con niveles típicos de expresión del gen (dos filas superiores), pero el tratamiento con un fragmento de la proteína ADNP reduce estas diferencias (derecha).
POR CHLOE WILLIAMS
Fuente: Spectrum | 09/06/2022
Fotografía: Autism Spectrum
Dos genes relacionados con el autismo interactúan para regular el citoesqueleto, lo que apunta a un mecanismo común que podría subyacer a múltiples formas del autismo
Dos genes relacionados con el autismo interactúan para regular el citoesqueleto, el andamiaje interno de la célula, lo que apunta a un mecanismo común que podría subyacer a múltiples formas de la enfermedad, según un nuevo estudio. Las alteraciones en el ADNP causan un síndrome que incluye el autismo y la discapacidad intelectual, mientras que las mutaciones en el SHANK3 representan aproximadamente entre el 1 y el 2 por ciento de los casos de autismo.
Ambos genes codifican proteínas que intervienen en la función de las sinapsis: La proteína ADNP se une a otras proteínas que regulan los microtúbulos -componentes autoensamblados del citoesqueleto- y que ayudan a formar las espinas dendríticas receptoras de señales de una célula. La proteína SHANK3 se une a la proteína actina, otro componente del citoesqueleto, en las puntas de las espinas dendríticas.
"Son una especie de vecinos en cuanto a su interacción en la espina dendrítica", dice Illana Gozes, profesora emérita de bioquímica clínica en la Universidad de Tel Aviv (Israel), que dirigió el nuevo estudio.
Hasta ahora, los científicos no habían demostrado que las proteínas ADNP y SHANK3 pudieran conectarse entre sí. Pero Gozes y sus colegas identificaron una secuencia en la proteína ADNP que se une a parte de la proteína SHANK3. El mismo sitio de unión existe en un fragmento de ocho aminoácidos de la ADNP, llamado NAP, que se ha mostrado prometedor en el tratamiento de los rasgos ligados al síndrome ADNP en un modelo de ratón y ha tenido resultados mixtos en ensayos clínicos para varias afecciones cerebrales.
En el nuevo estudio, el equipo descubrió que el NAP también alivia los comportamientos similares al autismo en ratones con mutaciones de SHANK3, lo que sugiere que podría ayudar a tratar a las personas que carecen de una copia funcional del gen, afirma Gozes.
Este tipo de investigación podría ayudar a los científicos a desarrollar fármacos eficaces para tratar distintas afecciones relacionadas con diversas alteraciones genéticas, afirma Haitham Amal, profesor adjunto de neuromica, señalización celular y medicina traslacional de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel), que no participó en el estudio. "Estamos hablando de dos genes que se asocian no sólo con el autismo, sino también con la esquizofrenia y el Alzheimer".
Gozes y sus colegas evaluaron los efectos moleculares de tres mutaciones diferentes encontradas en células de personas con el síndrome ADNP utilizando plásmidos, o bucles de ADN. Introdujeron diferentes plásmidos - bucles sin copia de ADNP, con una copia funcional o con una de las tres mutaciones - en células derivadas de un neuroblastoma de ratón, un tipo de cáncer de células nerviosas, haciendo que las células expresaran una copia extra de ADNP o una versión mutada del mismo.
Dos de las mutaciones -p.Ser404* y p.Glu830synfs*83- frenaron el crecimiento de los microtúbulos de las células y ralentizaron su ensamblaje, según revelaron las imágenes de fluorescencia. Las células que expresaban estas dos mutaciones también mostraban una menor unión entre los microtúbulos y tau, una proteína implicada en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome ADNP.
Para sorpresa de los investigadores, una de las mutaciones - p.Lys408Valsf*31 - no afectaba a los microtúbulos ni a tau. Pero la secuencia de la proteína mutada contenía un nuevo sitio de unión, llamado SH3, que se encuentra en muchas otras proteínas y media sus interacciones, incluidas las que regulan el citoesqueleto. La obstaculización de la función de SH3 en las células con el gen mutado dio lugar a efectos moleculares similares a los observados en las células con las otras dos mutaciones de ADNP, lo que sugiere que el sitio desempeña un papel importante en la función de ADNP.
Los resultados se publicaron en mayo en Molecular Psychiatry.
Parte de la proteína SHANK3 también se une a sitios SH3, un hecho que puede explicar cómo se une a ADNP y NAP, que contienen sitios de unión a SH3, según descubrieron Gozes y su equipo utilizando herramientas bioinformáticas. El análisis demostró que las proteínas SHANK3 y ADNP también tienen sitios de unión a la actina. Una simulación de la unión de SHANK3 y ADNP a través del sitio SH3 sugirió que cuando SHANK3 está mutado, la ubicación de su sitio de unión a la actina se desplaza.
La actina se unió más fácilmente tanto a SHANK3 como a ADNP en los extractos de proteínas de los cerebros de los ratones con una mutación en SHANK3, en comparación con los extractos de los controles. Los investigadores descubrieron que el tratamiento con NAP normalizó estos niveles.
El tratamiento con NAP también aumentó la cantidad de tiempo que los ratones con la mutación SHANK3 pasaban en el centro de la jaula, un indicador de que la ansiedad había disminuido. Los ratones también se acicalaron menos y prefirieron pasar el tiempo con otro ratón en lugar de con un objeto, lo que supone una mejora de los rasgos considerados análogos a los comportamientos repetitivos y las dificultades sociales observadas en las personas con autismo.
La idea de que el ADNP y el SHANK3 puedan estar relacionados es intrigante, y la identificación de una vía común subyacente al autismo "sería realmente un gran avance", dice Frank Kooy, profesor de genética cognitiva de la Universidad de Amberes (Bélgica). Kooy suministró células de personas con síndrome ADNP para el estudio y ha colaborado anteriormente con Gozes, pero no participó en la nueva investigación.
Sin embargo, aún no se ha determinado hasta qué punto el mecanismo compartido entre los genes explica los efectos de las mutaciones del ADNP. El ADNP también está implicado en la remodelación de la cromatina, el complejo enrollado que empaqueta el ADN en las células, y ese proceso tiene una multitud de efectos descendentes, dice Kooy. Además, aunque la conexión molecular entre el ADNP y el SHANK3 parece probable, los hallazgos deben ser confirmados, dice.
También hay que examinar las interacciones del ADNP con otras proteínas, según Gozes. No obstante, dice, los hallazgos ayudan a dilucidar qué hace el ADNP en las células, lo que es importante para el desarrollo de fármacos. Ella y sus colegas están trabajando para llevar el NAP a ensayos clínicos para el síndrome ADNP.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/KRPH9770
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