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El autismo y las antenas celulares


Detector molecular: Unas pequeñas protuberancias en forma de pelo llamadas cilios (verde) en la superficie de una célula detectan su entorno externo./ Imagen por cortesía del laboratorio de João Peça



POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 08/01/2023

Fotografía: Laboratorio de João Peça



Hace unos cinco años, Catarina Seabra, en la Universidad de Harvard, hizo un descubrimiento que la llevó a un territorio científico desconocido.


Seabra, entonces estudiante de postgrado en el laboratorio de Michael Talkowski de la Universidad de Harvard, descubrió que la alteración del gen MBD5, relacionado con el autismo, afectaba a la expresión de otros genes en el cerebro de ratones y en neuronas humanas. Entre esos genes, varios están implicados en la formación y función de los cilios primarios, unas protuberancias en forma de pelo en la superficie de la célula que detectan su entorno externo.


"Esto me intrigó, porque hasta entonces nunca había oído hablar de los cilios primarios en las neuronas", dice Seabra. Se preguntaba si otros investigadores habían relacionado los defectos de los cilios con enfermedades relacionadas con el autismo, pero la literatura científica sólo ofrecía pruebas escasas, la mayoría en ratones.


Seabra, ahora investigadora postdoctoral en el laboratorio de João Peça, en el Centro de Neurociencia y Biología Celular de la Universidad de Coimbra (Portugal), está encabezando un esfuerzo para buscar una conexión en las personas: El laboratorio de Peça ha creado un biobanco de células madre dentales obtenidas de los dientes de leche de 50 niños con autismo u otros trastornos del neurodesarrollo. El equipo tiene previsto analizar las neuronas y los organoides cerebrales obtenidos a partir de esas células para comprobar si sus cilios presentan defectos estructurales o funcionales.


Otros neurocientíficos también están trabajando para comprender el papel de los cilios durante el neurodesarrollo. El pasado mes de septiembre, por ejemplo, unos investigadores que trabajaban con muestras de tejido de ratones descubrieron que los cilios de la superficie de las neuronas pueden formar uniones, o sinapsis, con otras neuronas, lo que significa que los defectos de los cilios podrían, al menos en teoría, obstaculizar el desarrollo de la actividad y los circuitos neuronales. Otros equipos han relacionado varios genes adicionales relacionados con el autismo, además del MBD5, con las diminutas antenas celulares.


"¿Significa eso que los cilios son causales [en el autismo]? No lo sé", dice Helen Willsey, profesora adjunta de Psiquiatría en la Universidad de California en San Francisco, que está investigando la relación entre los genes relacionados con el autismo y los cilios en las ranas. "Pero creo que, sin duda, algo pasa con los cilios".


Aunque los investigadores aún no han encontrado ninguna relación directa, varias líneas tangenciales de investigación vinculan los cilios con el autismo.


Los rasgos del autismo, por ejemplo, a veces forman parte de trastornos relacionados con los cilios, o ciliopatías. Las dificultades sociales y los comportamientos repetitivos se dan hasta en el 77% de las personas con síndrome de Bardet-Biedl, una ciliopatía rara que causa problemas renales y pérdida de visión, y hasta en el 40% de las personas con síndrome de Joubert, una enfermedad relacionada con los cilios caracterizada por un cerebelo deforme y problemas motores.


Los defectos de los cilios también se asocian a otras afecciones del neurodesarrollo, como la esquizofrenia, la esclerosis tuberosa y el síndrome X frágil. Y muchos genes relacionados con el autismo tienen intrigantes conexiones con los cilios: Por ejemplo, la disminución de su expresión puede reducir el número de cilios en las células. Los ratones con mutaciones en una sección del cromosoma 16 relacionada con el autismo muestran patrones de expresión alterados de los genes ciliares y cilios anormalmente cortos en regiones cerebrales específicas.


CONEXIONES ARCO IRIS: LOS CILIOS DEL HIPOCAMPO DEL RATÓN PUEDEN FORMAR UNIONES CON OTRAS NEURONAS.



El problema es que los investigadores "no saben casi nada sobre el cilio primario en afecciones del neurodesarrollo distintas de las ciliopatías", afirma Hye Young Lee, profesora adjunta de Fisiología Celular e Integrativa en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio.


En un estudio de 2020, el equipo de Lee demostró que los ratones que carecen de FMR1, el gen mutado en las personas con síndrome X frágil, tienen menos cilios en el giro dentado, una parte del hipocampo que contiene células progenitoras neurales. Dado que los cilios desempeñan un papel importante en la división celular, tener menos cilios o cilios defectuosos puede afectar al desarrollo del cerebro, afirma Lee.


Pero es difícil precisar los mecanismos exactos implicados, dice Thomas Theil, lector de biología del desarrollo en la Universidad de Edimburgo (Escocia). "Todos los procesos en los que se puede pensar durante el desarrollo del sistema nervioso están controlados por los cilios".


Dicho esto, no todas las personas con defectos en los genes ciliares padecen autismo, por lo que es más probable que algunos procesos alterados contribuyan a las afecciones del neurodesarrollo que otros.


Durante el desarrollo del córtex -la capa externa del cerebro que interviene en las funciones cognitivas superiores-, los cilios moldean varios acontecimientos clave, como la migración neuronal y la búsqueda de la trayectoria del axón, en la que una neurona extiende su proyección a una región diana precisa.


Y como parte del descubrimiento en septiembre de las conexiones sinápticas entre los axones y los cilios de las neuronas vecinas, los investigadores demostraron que los cilios participan incluso en la neurotransmisión, pasando señales entre las células. Cuando un axón libera el neurotransmisor serotonina en los receptores de los cilios, se desencadena una cascada de señales que abren el complejo enrollado de ADN y proteínas en el núcleo de la neurona para que el ADN sea accesible a las proteínas que activan y desactivan los genes.


"Me entusiasmé cuando descubrí que el cilio [...] habla directamente con el núcleo para alterar la expresión génica", afirma Shu-Hsien Sheu, investigador del estudio y científico principal del laboratorio de David Clapham en el Janelia Research Campus de Ashburn (Virginia).


La sinapsis axón-cilio ya está presente en ratones a los 7 días de nacer, afirma Sheu. "Si trasladáramos esa cronología de los ratones a los seres humanos, podríamos afirmar que estas sinapsis están presentes en los niños pequeños", afirma. Esta cronología significa que los defectos de los cilios que afectan a la neurotransmisión durante el desarrollo postnatal también pueden contribuir a algunas afecciones del neurodesarrollo, afirma.


"Los cilios ya eran conocidos por su importancia, pero ahora lo son aún más", comenta Kerstin Hasenpusch-Theil, investigadora postdoctoral del laboratorio de Theil.


Aunque algunos investigadores se centran en las conexiones funcionales que los cilios pueden tener con el neurodesarrollo, otros estudian los vínculos que estas estructuras pueden tener con genes relacionados con el autismo.


Willsey y sus colegas han demostrado anteriormente que dos genes relacionados con el autismo, DYRK1A y KATNAL2, son necesarios para la formación de los cilios y el desarrollo del cerebro en las ranas. Los genes se localizan en los componentes moleculares que forman el andamiaje de los cilios y probablemente los regulan.


Willsey planea investigar si otros genes relacionados con el autismo también se localizan en el andamiaje de los cilios y sondear cómo se ven afectados los cilios por la expresión atenuada de esos genes. Para ello, está trabajando con ranas, cuyas células tienen cilios más grandes que las de los mamíferos.


Si ella y otros investigadores pudieran demostrar que muchos genes diferentes relacionados con el autismo convergen en defectos de los cilios, sería una "prueba contundente" de una relación causal entre los cilios y el autismo, afirma Willsey.


En Portugal, Seabra y sus colegas descubrieron recientemente alteraciones estructurales en los cilios de neuronas derivadas de un niño con una mutación en MBD5, el mismo gen relacionado con el autismo con el que ella comenzó este trabajo. Comprender los mecanismos moleculares que subyacen a tales diferencias en los cilios podría sugerir nuevos enfoques terapéuticos, afirma.


En el futuro, Seabra confía en estudiar estas estructuras tan olvidadas en neuronas derivadas de personas con autismo idiopático, o autismo sin causa genética. "Todo el mundo en neurociencia se centra sobre todo en las neuronas y las sinapsis", dice. "Queremos poner los cilios en el mapa del autismo".


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/CMZZ2213




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