El bloqueador selectivo de enzimas alivia el síndrome del cromosoma X frágil en ratones

Objetivos específicos: un tratamiento específico disminuye las convulsiones y mejora el aprendizaje y la memoria en un modelo de ratón del síndrome del cromosoma X frágil. JamesBrey / iStock

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: SPECTRUM / 10/07/2020

Fotografía: JamesBrey / iStock

Objetivos específicos: un tratamiento específico disminuye las convulsiones y mejora el aprendizaje y la memoria en un modelo de ratón del síndrome del cromosoma X frágil.

Un fármaco experimental previene las convulsiones y mejora la memoria en un modelo de ratón del síndrome del cromosoma X frágil, según un nuevo estudio(1). El fármaco bloquea selectivamente una enzima que es hiperactiva en los cerebros de las personas con X frágil y podría ofrecer un tratamiento potencial para la enfermedad.

"Es realmente un objetivo novedoso", dice el investigador codirector Mark Bear, profesor de neurociencia del Instituto Tecnológico de Massachusetts.

El síndrome del cromosoma X frágil se caracteriza por la discapacidad intelectual, las convulsiones, la hiperactividad y, en una de cada tres personas, el autismo. Es el resultado de mutaciones que disminuyen la producción del gen FMR1 de FMRP, una proteína que limita la síntesis de otras proteínas en las sinapsis, donde las neuronas intercambian mensajes químicos. Sin el FMRP, según una de las principales teorías, las proteínas se acumulan en las sinapsis e interrumpen esta señalización, lo que conduce a los frágiles signos externos del X.

El nuevo fármaco ayuda a frenar la acumulación de proteínas bloqueando una forma específica de una enzima llamada glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3), que desempeña un papel importante durante el desarrollo del cerebro. Los ensayos anteriores han evitado la acumulación de proteínas bloqueando un objetivo diferente, el receptor mGluR5, que ayuda a controlar la producción de proteínas en las neuronas. Pero esos medicamentos han fracasado en los ensayos clínicos, porque las personas han experimentado efectos secundarios adversos y han desarrollado una tolerancia a las dosis crónicas.

El medicamento para bloquear el GSK3, llamado BRD0705, puede resultar en menos efectos secundarios porque es altamente selectivo. La enzima viene en dos formas, conocidas como alfa y beta, y el BRD0705 bloquea sólo la primera. Los hallazgos deberían estimular más investigación sobre GSK3 alfa, que no ha sido estudiada tan bien como su contraparte, dicen los investigadores.

"Es un trabajo muy importante", dice Randi Hagerman, director médico del Instituto Davis MIND de la Universidad de California, que no participó en el estudio. "La inhibición de GSK3 alfa debería tener algunos buenos efectos en los pacientes, aunque está realmente claro que los efectos positivos en el modelo de ratón no se traducen necesariamente en un beneficio para el paciente".

Comienzos elementales

La idea de apuntar a GSK3 no es totalmente nueva. Se deriva de un tratamiento conocido para una serie de condiciones neuropsiquiátricas: el litio, que bloquea ambas formas de GSK3, entre otras enzimas.

Los estudios han demostrado que el litio corrige parcialmente la acumulación de proteínas aberrantes en modelos de ratones y moscas del síndrome X frágil(2). El litio también ha ayudado a aliviar los rasgos en personas con X frágil, pero sus efectos secundarios, incluido el daño renal, limitan a quién puede tomarlo(3,4).

Otros fármacos bloquean ambas formas de GSK3 de forma más selectiva que el litio, pero pueden causar crecimientos cancerosos(5). Los estudios han sugerido que el bloqueo de una sola forma de GSK3 podría prevenir este efecto secundario(6). Pero no estaba claro qué forma bloquear o cómo hacerlo, sin inhibir también otras enzimas.

Para el nuevo estudio, los investigadores del Instituto Broad en Cambridge, Massachusetts, diseñaron compuestos químicos que podrían inhibir selectivamente la forma alfa o la forma beta y poco más.

"Desde el punto de vista metodológico, este trabajo es un gran paso adelante", dice Sean McBride, profesor adjunto de biología celular y neurociencia de la Universidad de Rowan en Stratford, Nueva Jersey. No participó en el nuevo trabajo, pero estudia modelos de vuelo del síndrome de X frágil y también visita a personas con la enfermedad.

Un proceso selectivo

Los investigadores inyectaron a los ratones X frágiles con el inhibidor alfa o beta. La mayoría de los ratones X frágiles tienen convulsiones cuando se exponen a sonidos fuertes. También tienen problemas de aprendizaje y memoria: a diferencia de los controles, no aprenden a evitar un área donde previamente recibieron un doloroso golpe en la pata.

Bloquear la forma alfa de GSK3 con BRD0705 eliminó las convulsiones de los animales y provocó que se desempeñaran tan bien como los controles en la prueba de aprendizaje y memoria,. El inhibidor beta, por otro lado, no tuvo efecto en los frágiles rasgos X de los ratones.

Los ratones con X frágil producen un exceso de proteínas en el hipocampo, una región del cerebro importante para la formación y el almacenamiento de recuerdos. El equipo tomó tejido del hipocampo de los ratones con y sin X frágil y lo incubó para que la síntesis de proteínas continuara. Bañaron el tejido en el inhibidor alfa, el inhibidor beta o en una solución neutra. Luego añadieron una molécula para detener la síntesis de proteínas, y etiquetaron y contaron la cantidad de proteína presente.

El tratamiento del tejido de los ratones X frágiles con el inhibidor alfa redujo los niveles de síntesis de proteínas a los de los controles, mientras que el tratamiento con el inhibidor beta y la solución neutra no tuvo ningún efecto en la síntesis de proteínas.

Los cerebros de los ratones X frágiles también tienden a ser demasiado excitables: las neuronas de la capa externa del cerebro, la corteza, se disparan más a menudo que las de los controles. En muestras de tejido cortical de los ratones X frágiles, sólo la aplicación del inhibidor alfa amortiguó esta hiperexcitabilidad.

Los ratones tratados con el inhibidor alfa no desarrollaron ninguna tolerancia al mismo con el tiempo; recibieron todos los beneficios del tratamiento con litio sin ninguno de los efectos secundarios. Los hallazgos se publicaron en mayo en Science Translational Medicine.

El siguiente paso crucial es hacer que la droga sea aún más selectiva para la forma alfa de GSK3 que para la forma beta, dice la investigadora co-líder Florence Wagner, directora de química medicinal del Centro para el Desarrollo de Terapias del Instituto Broad. Esto disminuiría las posibilidades de inhibir el objetivo equivocado una vez que la dosis se escalara para tratar a personas, en lugar de a ratones.

Si la droga tiene éxito en personas con X frágil, podría incluso aplicarse a otras condiciones psiquiátricas que responden al litio, incluyendo otras formas de autismo, dice Bear.

REFERENCIAS:

1. McCamphill P.K. et al. Sci. Transl. Med. 12, eaam8572 (2020) PubMed.

2. McBride S.M. y otros. Neuron 45, 753-764 (2005) PubMed.

3. Berry-Kravis E. et al. J. Dev. Comportamiento. Pediatr. 29, 293-302 (2008) PubMed.

4. Siegel M. y otros. J. Child Adolescence. Psychopharmacol. 24, 399-402 (2014) PubMed.

5. Jiang Y. et al. Mol. Cancer Res. 11, 1597-1610 (2013) PubMed.

6. Doble B.W. et al. Dev. Cell 12, 957-971 (2007) PubMed.

TAGS: autismo, síndrome del cromosoma X frágil, aprendizaje y memoria, modelos de ratones, tratamientos