Dura competencia: Las vías desreguladas relacionadas con la muerte celular tienden a perder frente a las que controlan la proliferación celular en autistas con cerebros grandes./ Cortesía de amtitus, timandtim / Getty Images
POR PETER HESS
Fuente: Spectrum | 22/11/2022
Fotografía: amtitus, timandtim / Getty Images
Una señal celular de "no me comas" denominada CD47 contribuye al crecimiento excesivo del cerebro en personas con autismo idiopático, según un estudio
Una señal celular de "no me comas" denominada CD47 contribuye al crecimiento excesivo del cerebro en personas con autismo idiopático, según una investigación inédita presentada la semana pasada en la Neuroscience 2022 de San Diego (California). Además, dos vías de señalización celular relacionadas con el cáncer también podrían estar alteradas en personas con un tamaño cerebral superior a la media, según los nuevos hallazgos.
La sobreexpresión de CD47, que impide que las células inmunitarias llamadas microglía poden las neuronas durante el desarrollo, conduce a un crecimiento excesivo en células progenitoras neurales derivadas de personas con macrocefalia y una deleción vinculada al autismo en la región cromosómica 16p11.2, según demostró el mismo laboratorio el año pasado. El equipo demostró que el bloqueo de CD47 corrige el desequilibrio y frena el crecimiento excesivo de neuronas en células humanas cultivadas y en ratones.
Los nuevos estudios amplían los hallazgos de 16p11.2 a personas cuyo autismo no tiene una causa genética conocida e identifican genes y señales celulares adicionales implicados en el crecimiento excesivo del cerebro.
"Intentamos comprender mejor si existen mecanismos comunes entre las formas genéticas de autismo con macrocefalia y las formas idiopáticas de autismo con macrocefalia", afirma el investigador principal Sundari Chetty, profesor adjunto de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Harvard.
En los nuevos estudios, Chetty y su equipo transformaron células sanguíneas donadas de personas autistas y no autistas en células madre y luego en neuronas inmaduras.
Las células de cuatro personas con autismo idiopático y megalencefalia desproporcionada -un tamaño cerebral en el percentil 98- sobreexpresan CD47, a diferencia de las de cuatro autistas y cuatro no autistas con un tamaño cerebral medio, según los resultados inéditos presentados el 13 de noviembre por Anna Shcherbina, ingeniera sénior de aprendizaje automático de Insitro, una empresa de descubrimiento y desarrollo de fármacos del sur de San Francisco (California). Shcherbina trabajó en el estudio como estudiante de posgrado en el laboratorio de Chetty.
Las células de los participantes con autismo idiopático y megalencefalia también sobreexpresan una proteína similar, la CD99, según muestra el estudio piloto. La CD99 desempeña un papel en la leucemia mieloide aguda, y los médicos han eliminado células tumorales en pacientes con leucemia tratándolos con un anticuerpo anti-CD99.
Según los resultados inéditos que Shcherbina presentó el 16 de noviembre, los genes de múltiples vías de señalización inmunitaria impulsadas por CD99 están regulados al alza en las células, lo que vincula aún más las vías del cáncer y el crecimiento excesivo del cerebro. Este análisis también mostró una fuerte correlación entre CD99 y vías relacionadas con la meiosis, el ciclo celular y la proliferación celular, todas ellas también implicadas en el cáncer.
"Esto es muy interesante porque refleja nuestra observación anterior en el trabajo sobre la deleción 16p11.2, en el que CD47 desempeñaba un papel en el cáncer y en el crecimiento excesivo del cerebro", afirma Shcherbina. "Y parece que CD99 también tiene un vínculo similar".
Otro estudio no publicado, presentado el 15 de noviembre por Siwei Chen, becario postdoctoral en el laboratorio de Chetty, investigó cómo los genes de la región 16p11.2 influyen en los niveles de CD47.
Chen utilizó CRISPR para eliminar cada uno de los 29 genes de la región 16p11.2 de células madre pluripotentes inducidas humanas controladas y se centró en tres que afectan a CD47: KCTD13, MAPK3 y ALDOA. Una revisión bibliográfica sugirió que la pérdida de función de estos genes altera los procesos relacionados con CD47 y P53, incluida la respuesta normal al daño del ADN. P53 es una proteína supresora de tumores que también se ve afectada por algunos genes relacionados con el autismo.
Según Chen, CD47 está regulado al alza y P53 a la baja en células cultivadas de personas con macrocefalia y deleción 16p11.2 o autismo idiopático. Y los marcadores de daño en el ADN, que desencadenan la muerte celular, están drásticamente regulados a la baja en ambos grupos con macrocefalia en comparación con las personas con un tamaño de cabeza típico.
La hipótesis de Chen es que una tasa reducida de muerte celular natural también podría contribuir al sobrecrecimiento cerebral. Se están llevando a cabo más investigaciones para confirmar hasta qué punto los genes individuales de la región 16p11.2 desempeñan papeles clave en la desregulación del proceso natural de muerte celular, afirma Chen.
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Citar este artículo: https://doi.org/10.53053/VNRF5663