El momento oportuno es clave en el tratamiento de los rasgos sensoriales en el X frágil

Baja densidad: En comparación con los ratones típicos (izquierda), los ratones del modelo X frágil (derecha) tienen niveles disminuidos de una clase de interneuronas inhibidoras en todo su córtex.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 11/07/2022

Fotografía: Spectrum

Un fármaco experimental potencia la actividad de las neuronas poco desarrolladas en el síndrome del cromosoma X frágil e invierte las sensibilidades en un modelo de ratón de la enfermedad

Un fármaco experimental potencia la actividad de las neuronas poco desarrolladas en el síndrome del cromosoma X frágil e invierte las sensibilidades en un modelo de ratón de la enfermedad, pero sólo si se administra después de que se hayan formado ciertos circuitos, según un nuevo estudio inédito. Los resultados revelan una posible ventana para tratar los rasgos del síndrome X frágil e identifican un compuesto que puede ser relevante para los problemas sensoriales en el autismo, dicen los investigadores.

Los afectados por el síndrome del cromosoma X frágil -una enfermedad relacionada con el autismo y causada por mutaciones en el gen FMR1- suelen tener discapacidad intelectual y sensibilidad sensorial. Estas sensibilidades pueden deberse a la escasa actividad de las interneuronas de parvalbúmina (PV), un tipo de neurona inhibidora, según estudios realizados en ratones que carecen del gen FMR1. Esas neuronas también maduran de forma inusualmente lenta en ratones modelo X frágil, según un estudio de 2017. Y algunas investigaciones sugieren que las personas autistas tienen muy pocas interneuronas PV en toda su corteza, aunque esos resultados han sido impugnados.

En el nuevo estudio, los investigadores confirmaron que los ratones modelo X frágil tienen tanto neuronas PV poco activas como insuficientes, y vincularon esos cambios a un exceso de interneuronas PV que mueren en la segunda semana de vida, poco después de migrar a la corteza cerebral. Los investigadores descubrieron que corregir la falta de actividad de las células precursoras de las VP en ratones de 5 a 9 días de edad evitaba que las células murieran en masa más adelante, pero no mejoraba las respuestas sensoriales de los animales.

"Esto nos desconcertó mucho", afirma el investigador principal, Carlos Portera-Cailliau, profesor de neurología y neurobiología de la Facultad de Medicina David Geffen de la Universidad de California en Los Ángeles.

En cambio, tratar a los animales un poco más tarde -entre los 15 y los 20 días de vida, una vez que las células PV empiezan a formar conexiones con otras neuronas- no evitó la muerte celular, pero sí revirtió las respuestas sensoriales atípicas de los animales, según el equipo. En mayo publicaron sus resultados en un servidor de preimpresión.

El trabajo aún debe someterse a una revisión por pares, y quedan algunas preguntas, dice Renata Batista-Brito, profesora adjunta de neurociencia y genética en la Facultad de Medicina Albert Einstein de Nueva York, que no participó en el trabajo. Por un lado, dice, las células que se convierten en neuronas PV también dan lugar a otro tipo de interneuronas, y no está claro si su actividad también está siendo modulada. Pero como primera investigación, el trabajo es "realmente emocionante", dice Batista-Brito.

Golpear el bigote de un ratón típico activa las neuronas del córtex somatosensorial de los animales, la región del cerebro que procesa la información del tacto. Sin embargo, tras una estimulación repetida, las neuronas se adaptan y limitan su actividad.

Sin embargo, los ratones del modelo X frágil no tienen la misma respuesta adaptativa, según ha demostrado una investigación anterior del laboratorio de Portera-Cailliau. "No reducen sus disparos gradualmente para desconectar los estímulos", dice el investigador del estudio Nazim Kourdougli, investigador postdoctoral del laboratorio.

Esa falta de adaptación se debe a una desconexión entre las neuronas PV inhibitorias y las neuronas excitatorias con las que forman un circuito, según muestra el nuevo trabajo. La estimulación optogenética de las células PV en el córtex somatosensorial de ratones de 10 días de edad de tipo salvaje condujo a una disminución de la actividad de las células excitatorias de la región. Pero en los ratones del modelo X frágil, la activación de las células PV no tuvo ningún efecto sobre las neuronas excitatorias, lo que podría indicar un retraso en el desarrollo del circuito somatosensorial.

Los investigadores descubrieron que un fármaco que potenciaba la actividad de las células precursoras de PV en ratones de 5 a 9 días de edad inducía un patrón más típico de expresión génica en el córtex de los animales. El tratamiento también evitó que los animales perdieran células PV, pero no reparó el circuito somatosensorial ni mejoró la respuesta adaptativa de los animales al tacto del bigote.

"Aunque pudimos restaurar la densidad [de las células PV], eso no fue suficiente para ayudar al circuito", dice Portera-Cailliau, posiblemente porque el circuito aún no se había formado completamente.

Sin embargo, el refuerzo de la actividad de las células inhibidoras en ratones de 15 a 20 días de edad mediante un compuesto molecular diferente, el AG00563 -que activa un tipo de canal de potasio esencial para la función de las interneuronas PV- tuvo el efecto contrario. Tras 5 días de tratamiento, los animales tenían más células que respondían al estímulo y una mayor respuesta adaptativa.

Portera-Cailliau y sus colegas sospechan que, aunque los animales ya habían perdido una gran proporción de sus células PV, las restantes aún eran capaces de conectarse adecuadamente con las células excitadoras para dar forma al circuito somatosensorial.

"No creo que estemos compensando la falta de densidad de PV", afirma Kourdougli. Sin embargo, aumentar la actividad de las células PV de manera fuerte y específica "parece ser suficiente para mejorar los déficits que estudiamos".

Los resultados ponen de relieve la importancia de trazar las trayectorias de desarrollo de los rasgos en los ratones modelo del cromosoma X frágil, dice Eric Klann, director del Centro de Ciencias Neurales de la Universidad de Nueva York, que no participó en el trabajo. "Averiguar en qué momento del desarrollo los tipos de células tienen una actividad aberrante y luego manipularlos en esa ventana es una forma realmente prometedora de hacer las cosas".

En un estudio publicado el mes pasado, Klann y sus colegas demostraron que la falta de FMRP, la proteína codificada por FMR1, en las interneuronas PV contribuye a otros rasgos ligados a la fragilidad X en los ratones, como comportamientos sociales atípicos y comportamientos similares a la ansiedad.

Este trabajo "respalda la idea de que estas interneuronas podrían ser objetivos terapéuticos", afirma Portera-Cailliau.

Hay una advertencia cuando se trata de la pérdida de células PV en personas con el síndrome del cromosoma X frágil, dice Gordon Fishell, profesor de neurobiología de la Universidad de Harvard, que no participó en el trabajo. "La pérdida de PV en humanos puede significar la pérdida de células, o podría ser simplemente la pérdida de la [proteína] PV en sí", dice, refiriéndose a la proteína parvalbúmina producida por las neuronas que los investigadores utilizan para identificar las células. Los investigadores lo reconocen en la discusión de su artículo, dice, y verificaron que, en los ratones del modelo X frágil, las propias células se pierden. Pero se necesitan más investigaciones para apoyar la misma afirmación en humanos, dice.

Tampoco está claro si, basándose en estos resultados, los futuros tratamientos para el síndrome del cromosoma X frágil deberían dar prioridad a la prevención de la pérdida de células PV, dice Fishell. El refuerzo de la actividad de las células PV en ratones de 15 días de edad condujo a la restauración de los circuitos y a la mejora de las respuestas sensoriales, a pesar de que el grueso de las células PV presumiblemente había muerto, dice, lo que sugiere que dirigirse a la función del circuito es más importante para mejorar los rasgos sensoriales. "Pero seamos sinceros: están analizando el silbido. No están mirando el compromiso cognitivo".

Evitar la muerte de las células PV en el síndrome X frágil puede resultar, en última instancia, una estrategia importante para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad, afirma Kourdougli. Pero como las células supervivientes seguirán teniendo una falta de FMRP, seguirán funcionando de forma inmadura.

Como resultado, dice, el enfoque posterior de su grupo para la intervención puede terminar siendo una buena estrategia. "Alternativamente, habrá que realizar más estudios para identificar los mecanismos subyacentes de esta inmadurez y dirigirse a ellos".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/UGBV4448

https://www.spectrumnews.org/news/timing-is-key-in-treating-sensory-traits-fragile-x/