La integración de los datos moleculares puede revelar subgrupos de autismo


Iluminación cerebral: algunas personas con autismo muestran una firma molecular distintiva en el cerebro. Andriy Onufriyenko / Getty Images



POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum / 30/10/2020

Fotografía: Andriy Onufriyenko / Getty Images


Las personas con autismo parecen caer en dos grupos basados en diferencias moleculares en sus cerebros, incluyendo alteraciones en la expresión de genes y marcas químicas en el ADN, según un nuevo estudio (1). Un grupo muestra una firma molecular distinta de la de los controles, mientras que el otro grupo no.

Comprender cómo se correlacionan las diferencias moleculares con los rasgos clínicos podría ayudar a los investigadores a clasificar la afección en subtipos, y a encontrar objetivos terapéuticos, dicen los expertos.

Los estudios genéticos han implicado a cientos de genes en el autismo, pero las variantes de ADN de estos genes no explican todos los casos de la condición. Así que los investigadores han empezado a explorar otros factores moleculares, como las moléculas de ARN expresadas en el cerebro.

La integración de diferentes datos moleculares se ha mostrado prometedora para elucidar los mecanismos causales de enfermedades como el cáncer, dice Daniel Geschwind, distinguido profesor de neurología, psiquiatría y genética humana de la Universidad de California en Los Ángeles. En el nuevo estudio, el equipo de Geschwind aplicó este mismo enfoque para tratar de modelar el autismo.

Observar los diferentes tipos de datos moleculares por separado no es muy informativo, dice Valerie Hu, profesora de bioquímica y medicina molecular de la Universidad George Washington en Washington, D.C., que no participó en el estudio. "Se obtiene el máximo rendimiento de su dinero si se pueden integrar los datos, con el fin de obtener una imagen más completa de lo que está pasando."

Reconocimiento de patrones

Los investigadores integraron cuatro tipos de datos moleculares que habían obtenido previamente de cerebros postmortem. Las muestras, de 30 personas con autismo y 17 controles, procedían todas de las regiones frontales y temporales de la corteza cerebral, que juegan un papel clave en la atención y el pensamiento.

Un conjunto de datos refleja los niveles de moléculas de ARN que se traducen en proteínas, conocidas como ARN mensajero (ARNm), y los tres restantes reflejan los procesos que regulan esos niveles: la cantidad de un tipo de ARN corto llamado microARN; la distribución de una etiqueta química llamada grupo metilo en el ADN; y el patrón de una etiqueta química llamada grupo acetilo en las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN.

Los investigadores utilizaron un método computacional para agrupar muestras que compartían similitudes en los cuatro conjuntos de datos.

El estudio halló que, en comparación con los controles, la mayoría de los cerebros de autistas muestran diferencias consistentes en la expresión de los genes, así como en los patrones de las etiquetas químicas en el ADN y las histonas. Los investigadores agruparon estos cerebros en lo que llamaron el subtipo 'convergente'. El resto de los cerebros de autismo no difirieron sustancialmente de los cerebros de control y se agruparon en un grupo que los investigadores llamaron el subtipo "dispar".

Cuando el equipo observó los niveles de moléculas de ARNm en las muestras del subtipo convergente, identificaron 2.283 genes expresados en niveles más altos que en los controles, y 3.156 genes expresados en niveles más bajos. Algunos de estos genes tienden a expresarse juntos en redes relacionadas con la formación de neuronas y la función de las mitocondrias, los orgánulos que alimentan las células. Otras redes de genes están involucradas en la señalización cerebral mediada por las sinapsis, las uniones entre neuronas.

Análogamente, 28 microARN se expresan a niveles más altos en las muestras del subtipo convergente que en los controles, y 15 se expresan a niveles más bajos. La mayoría de estas diferencias ya habían surgido en el trabajo anterior del equipo.

Aparecieron nuevos resultados con respecto a la presencia de grupos metilo en la molécula de ADN en ciertas regiones, incluidos los promotores de genes, que ayudan a activar y desactivar los genes. Las muestras convergentes presentan más o menos de estas etiquetas en cientos de regiones de ADN que los controles, encontraron los investigadores. Y las disminuciones en sitios específicos parecen potenciar la expresión de una red de genes involucrados en los procesos inmunológicos, incluyendo aquellos mediados por la microglia, las células inmunes del cerebro.

Algunas personas con autismo tienen mutaciones en los genes que regulan la estructura de la cromatina, que es la combinación de ADN e histonas. Los investigadores encontraron miles de regiones de cromatina donde los patrones de los grupos acetilos difieren entre las muestras convergentes y las de control. Algunas de estas diferencias de acetilación están asociadas con una disminución de la expresión de ciertos grupos de genes, incluidos los que se expresan en las neuronas, y un aumento de la expresión de los genes en los astrocitos, células con forma de estrella que sostienen las neuronas.

El estudio se publicó el 25 de septiembre en Nature Communications.

Modelos de prueba

Basándose en los patrones de las muestras convergentes, Geschwind y su equipo proponen un modelo para explicar los cambios moleculares que ocurren en los cerebros de los autistas.

Según el modelo, las variantes genéticas asociadas al autismo interrumpen los elementos reguladores del ADN que disminuyen la expresión de algunos genes neuronales. La disminución de esos genes contribuye a otros cambios moleculares, como la pérdida de grupos metilo en ciertas regiones del ADN. Y estos cambios, a su vez, conducen a una mayor expresión de los genes expresados en las células que son esenciales para la formación y el mantenimiento adecuados del sistema nervioso. Eso podría compensar parte de la disminución de los procesos neuronales esenciales, dice Geschwind. "Este es nuestro modelo, aún está por probarse", dice.

El estudio no descubrió cómo los subtipos convergentes y dispares se relacionan con la gravedad de los rasgos del autismo, señala Geschwind. Además, no está claro por qué las muestras de cerebro del subtipo dispar no muestran ninguna diferencia con las muestras de control. "Es posible que si muestreamos más regiones cerebrales, cada cerebro autista habría caído en el subtipo convergente", dice.

Conocer qué marcadores moleculares están asociados con el autismo podría abrir la puerta a terapias que podrían beneficiar a los niños en las primeras etapas de su desarrollo, dice Janine LaSalle, profesora de microbiología médica e inmunología en la Universidad de California, Davis, que no participó en el estudio. Pero hay limitaciones en el uso de tejido cerebral postmortem, porque factores como la degradación del tejido después de la muerte de una persona podrían interferir con los resultados, dice. "El desafío es encontrar potenciales tejidos sustitutos que se puedan ensayar en personas vivas - cosas como la sangre del cordón umbilical y la placenta".

Para probar el nuevo modelo, los investigadores podrían expresar las variantes genéticas asociadas con el autismo en organoides del cerebro cultivados a partir de células humanas y evaluar si las variantes alteran procesos como las modificaciones de las histonas y la expresión de los genes, dice Schahram Akbarian, profesor de psiquiatría y neurociencia de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en la ciudad de Nueva York. El uso de organoides cerebrales podría permitir a los investigadores estudiar varios marcadores a la vez en un gran número de muestras e identificar firmas moleculares para diferentes subgrupos de autismo, dice. "Eso sería enorme".

REFERENCIAS

1. Ramaswami G. et al. Nat. Commun. 11, 4873 (2020) PubMed.

TAGS: autismo, corteza, epigenética, expresión génica, redes génicas, sistema inmunológico, cerebros postmortem

https://www.spectrumnews.org/news/integrating-molecular-data-may-reveal-subgroups-of-autism/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=1864e80fbb-EMAIL_CAMPAIGN_2020_10_29_04_36&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-1864e80fbb-168813249

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