Proteína empaquetada: Las neuronas (rosa, azul) de los cortes de cerebro de los ratones que carecen de FMR1 tienen grandes nucléolos (verde, izquierda), una parte de la célula que aumenta de tamaño cuando se producen ribosomas, y una mayor expresión de ARN ribosomal (verde, derecha), un componente de los ribosomas./ Imagen por cortesía de Emily Osterweil
POR CHLOE WILLIAMS
Fuente: Spectrum | 21/07/2022
Fotografía: Emily Osterweil
Un exceso de ribosomas en las neuronas provoca un desequilibrio de las proteínas producidas a partir de transcripciones genéticas largas y cortas en un modelo de ratón del síndrome X frágil
Un exceso de ribosomas en las neuronas provoca un desequilibrio de las proteínas producidas a partir de transcripciones genéticas largas y cortas en un modelo de ratón del síndrome X frágil, según un nuevo estudio. Los resultados proporcionan una nueva forma de conceptualizar la biología de la enfermedad y pueden ofrecer vías para el desarrollo de tratamientos.
El síndrome del cromosoma X frágil es una causa hereditaria frecuente de discapacidad intelectual y autismo. Esta enfermedad suele ser el resultado de mutaciones que silencian el gen FMR1, provocando la pérdida de la proteína que codifica, la FMRP.
Una teoría largamente sostenida sugiere que la FMRP reprime la traducción de los ARNm en proteínas. Por tanto, la pérdida de FMRP da lugar a una acumulación de proteínas que se cree que altera las funciones neuronales, como la plasticidad sináptica, el proceso por el que las neuronas alteran la fuerza de sus conexiones. Pero no está claro por qué una acumulación de proteínas podría provocar un mal funcionamiento de las neuronas, en parte porque los investigadores aún no han catalogado exhaustivamente las proteínas que se producen en exceso cuando falta la FMRP.
En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron que las subunidades proteicas de los ribosomas son las principales proteínas sobreproducidas en los cerebros de los ratones que carecen de FMR1, lo que sugiere un exceso de estas máquinas de fabricación de proteínas. La sobreabundancia de ribosomas tiene efectos en cadena: Cambia el equilibrio de las proteínas que los ribosomas sintetizan a partir de ARNm largos y cortos, lo que conduce a una escasez de proteínas importantes para la función sináptica, que a menudo están codificadas por transcripciones largas, informaron los investigadores en junio en Nature Communications.
En general, los hallazgos suponen una actualización de la teoría de que la producción de proteínas está desbocada en el X frágil. "No se trata de demasiada síntesis de proteínas, sino de una síntesis de proteínas desequilibrada", afirma Emily Osterweil, profesora de neurociencia molecular de la Universidad de Edimburgo (Escocia), que dirigió el nuevo trabajo.
La investigación supone un cambio necesario en este campo, dice Peng Jin, profesor de genética humana de la Universidad Emory de Atlanta (Georgia), que no participó en el trabajo. La mayoría de los estudios sobre la FMRP se han centrado en las dianas de unión de la proteína o en los cambios en la expresión de la proteína asociados a un subconjunto de ARNm. "Para avanzar realmente en este campo, tenemos que examinar el perfil traslacional de todo el genoma", afirma.
Osterweil y sus colegas catalogaron 52 proteínas que mostraban una expresión significativamente alterada en las regiones enriquecidas con sinapsis de los cortes del hipocampo, una región del cerebro implicada en el aprendizaje y la memoria, de los ratones FMR1 en comparación con los ratones de tipo salvaje.
A continuación, el equipo comparó estos niveles de proteínas con los datos de un estudio anterior en el que se habían documentado diferencias en los ARNm que se traducían en un tipo de neuronas del hipocampo de ambos grupos de ratones.
Los investigadores descubrieron que los ARNm y las proteínas más regulados son los relacionados con los ribosomas, examinando grupos de genes que comparten características biológicas comunes en ambos conjuntos de datos. Los investigadores observaron que la expresión de los componentes que forman los ribosomas -incluidas las subunidades proteicas y las hebras de ARN ribosómico- también está aumentada en las neuronas de los ratones FMR1. Esto sugiere que los ribosomas se producen en exceso.
Los estudios han demostrado que los ribosomas suelen traducir más rápido los ARNm cortos que los largos, por lo que se cree que un aumento de la abundancia de ribosomas cambia el equilibrio de las proteínas que sintetizan. En apoyo de esta idea, el equipo de Osterweil descubrió que los ARNm infra traducidos en las neuronas de ratones FMR1 son más largos que la media, mientras que los ARNm sobre traducidos son más cortos que la media. Los patrones de expresión de las proteínas siguen una tendencia similar, ya que las proteínas infraexpresadas se enriquecen con las codificadas por los ARNm largos.
Los ARNm largos con niveles reducidos de traducción codifican de forma desproporcionada las proteínas implicadas en la estructura y función sináptica, según demostró un análisis de su función biológica. Las transcripciones de los genes asociados al autismo en una base de datos llamada SFARI Gene también están infratraducidas en las neuronas de los ratones FMR1, al igual que las dianas de unión al ARNm de la FMRP. (SFARI Gene está financiado por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Normalmente, la activación de unos receptores llamados mGluR, que se encuentran en la superficie de las neuronas, induce una forma de plasticidad sináptica conocida como depresión a largo plazo, un debilitamiento temporal de las conexiones entre neuronas. En los modelos de ratón de X frágil, esta respuesta es exagerada, según han demostrado los estudios.
Cuando Osterweil y sus colegas expusieron neuronas de ratones de tipo salvaje a un compuesto que estimula los mGluR, observaron un aumento de la producción de subunidades de ribosomas y una reducción de la traducción de ARNm largos, similar a los cambios observados en neuronas no estimuladas de ratones FMR1. Los investigadores descubrieron que el bloqueo de la producción de ribosomas tras la estimulación inhibe el cambio en la traducción de los ARNm largos a los cortos y deteriora la depresión a largo plazo en las neuronas de tipo salvaje, lo que sugiere que estos procesos desempeñan un papel importante en la plasticidad sináptica.
Sin embargo, la estimulación de los receptores mGluR en rodajas de cerebro de ratones FMR1 evocó cambios mínimos en la traducción. Estos resultados podrían explicar por qué la depresión a largo plazo es exagerada en el X frágil, afirma Osterweil. Las neuronas ya se encuentran en un estado asociado al debilitamiento sináptico.
Aunque las pruebas predominantes apuntan al papel de la FMRP en la represión de la traducción, los nuevos hallazgos coinciden con estudios anteriores que sugieren que la FMRP está involucrada en la activación de la traducción de grandes proteínas codificadas por ARNm largos, dice Ethan Greenblatt, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Columbia Británica en Canadá, que no participó en el nuevo trabajo. En 2018, Greenblatt y un colega descubrieron que la pérdida de FMRP reduce la traducción de proteínas particularmente grandes. Investigar más a fondo la vía por la que FMRP regula la producción de estas proteínas podría proporcionar un nuevo ángulo para pensar en terapias para el X frágil, dice. "La causa fundamental podría no ser tan compleja".
La investigación también sugiere que la producción de proteínas ribosómicas está alterada en algunos modelos de ratón de autismo, dice Jin, lo que insinúa un mecanismo común que podría subyacer a varias formas de la condición. Modular la síntesis de la proteína ribosómica podría ser una vía para tratar el síndrome del cromosoma X frágil y, potencialmente, el autismo, pero se necesita más investigación para entender el papel de la FMRP en las células, dice. Todavía no está claro cómo una pérdida de FMRP podría conducir a un exceso de ribosomas.
Osterweil también señala que ella y sus colegas todavía tienen que demostrar que la normalización de la producción de ribosomas puede corregir la plasticidad sináptica alterada. Modular la síntesis de ribosomas también es complicado, ya que el orgánulo tiene funciones celulares críticas, dice. "No es algo que se pueda interrumpir sin causar consecuencias muy grandes". Ella y sus colegas están trabajando ahora para reducir la síntesis de ribosomas de forma que no sea excesivamente perjudicial para las células.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/CERI9407
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