Las mitocondrias podrían ser claves para la ansiedad y la salud mental

Los sentimientos de estrés y ansiedad pueden depender no sólo de las neuronas de nuestro cerebro, sino de las mitocondrias dentro de nuestras células.

POR ELISABETH LANDAU

Fuente: Quanta Magazine

Ilustración: Magi Chian

Las investigaciones apuntan a que los orgánulos generadores de energía de las células pueden desempeñar un papel sorprendentemente crucial en la mediación de la ansiedad y la depresión.

Carmen Sandi recuerda el escepticismo que enfrentó al principio. Neurocientífica del comportamiento en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana, había seguido una corazonada de que algo que pasaba dentro de los circuitos neuronales críticos podía explicar el comportamiento ansioso, algo más allá de las células cerebrales y las conexiones sinápticas entre ellas. Los experimentos que comenzó en 2013, mostraron que las neuronas involucradas en comportamientos relacionados con la ansiedad mostraban anormalidades: sus mitocondrias, los orgánulos a menudo descritos como plantas de energía celular, no funcionaban bien - producían curiosamente bajos niveles de energía.

Esos resultados sugirieron que las mitocondrias podrían estar involucradas en síntomas relacionados con el estrés en los animales. Pero esa idea era contraria a la visión "sinaptocéntrica" del cerebro que tenían muchos neurocientíficos de la época. Sus colegas encontraron difícil de creer la evidencia de Sandi de que en individuos ansiosos, al menos en ratas, las mitocondrias dentro de neuronas clave podrían ser importantes.

"Cada vez que presentaba los datos, me decían: 'Es muy interesante, pero te equivocaste'", dijo Sandi.

Sin embargo, un creciente número de científicos se han unido a ella durante la última década más o menos, preguntándose si las mitocondrias podrían ser fundamentales no sólo para nuestro bienestar físico general, sino específicamente para nuestra salud mental. En particular, han explorado si las mitocondrias afectan a la forma en que respondemos al estrés y a condiciones como la ansiedad y la depresión.

Carmen Sandi del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana

Carmen Sandi, una neurocientífica del comportamiento del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana, sospechaba que un déficit en la energía celular podría explicar la falta de motivación que experimentan las personas propensas a la ansiedad.

Cortesía del Instituto Federal Suizo de Tecnología de Lausana

Aunque gran parte de las pruebas hasta ahora son preliminares, apuntan a una conexión sustancial. Las mitocondrias parecen ser centrales para la existencia misma de una respuesta al estrés, sirviendo tanto como mediadores de la misma como objetivos para el daño que puede hacer. Para algunos de los investigadores involucrados en este trabajo, la respuesta al estrés incluso parece una especie de acción coordinada de las mitocondrias en todo el cuerpo que interactúa con el procesamiento neurológico.

"Creo que las mitocondrias están subestimadas", dijo Martin Picard del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia en Nueva York, cuyo laboratorio ha ayudado a ser pionero en esta investigación. "Son el organelo ejecutivo principal de la célula." Ahora los científicos pueden explorar cuáles son las implicaciones de la importancia de los organelos para futuras terapias.

Mitocondrias y Salud Mental

Las mitocondrias son las minúsculas estructuras dentro de las células complejas (eucariotas) que fabrican el trifosfato de adenosina, o ATP, el combustible químico para la mayoría de los procesos metabólicos. "El ATP es la energía que permite a las células vivas hacer lo que hacen cuando están vivas", dijo Lisa Kalynchuk, vicepresidenta de investigación de la Universidad de Victoria en Canadá. Los organelos son antiguos invasores - los restos de bacterias simbióticas que se integraron en las células huéspedes hace unos 2.000 millones de años y se especializaron en la producción de energía. Las mitocondrias todavía llevan una pequeña cantidad de ADN propio, aunque con sólo 37 genes, tienen menos material genético que cualquier bacteria viva.

Estas mitocondrias estrechamente empaquetadas están cambiando de tamaño y forma; algunas de ellas también están formando interconexiones para compartir información.

Dewight Williams; referencia: Naturaleza

La relación entre las mitocondrias y las enfermedades comenzó a ser evidente en 1975, cuando Douglas Wallace y sus colegas, entonces en la Universidad de Yale, describieron una asociación entre el ADN mitocondrial y un trastorno genético. Durante la década de 1990, los investigadores relacionaron los efectos de las mutaciones en el ADN mitocondrial con varias otras condiciones. Una de cada 5.000 personas tiene una enfermedad mitocondrial hereditaria de algún tipo, con consecuencias que pueden incluir diabetes, problemas de visión y audición, dificultades de aprendizaje y otros trastornos. Sin embargo, sólo en la última década más o menos, los científicos han explorado seriamente la influencia de las mitocondrias en la salud mental y el bienestar, especialmente en lo que se refiere al estrés, la ansiedad y la depresión.

El trabajo de Sandi surgió de la intuición de que las mitocondrias podrían alterar el funcionamiento de determinadas vías cerebrales. Nuestros cerebros consumen el 20% del oxígeno que nuestros cuerpos toman, aunque el cerebro sólo representa el 2% de nuestro peso. Un déficit en la producción de energía celular en los circuitos neuronales críticos, hipotetizó, podría explicar la falta de motivación y autoestima que se observa en las personas propensas a la ansiedad.

Cuando Sandi puso a las ratas a competir para establecer una jerarquía social, vio que los animales con menos ansiedad tenían más probabilidades de adquirir un rango dominante. Estudios posteriores mostraron que estos animales menos ansiosos tenían una mayor función mitocondrial en el núcleo accumbens, una parte del cerebro vital para el comportamiento motivado y la producción de esfuerzo.

Martin Picard del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia

Martin Picard, investigador del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, dirige un laboratorio que estudia la implicación de las mitocondrias en los fenómenos psicobiológicos.

Cortesía de Martin Picard

Otras investigaciones en muchos laboratorios desenterraron más vínculos entre el estrés y las mitocondrias. En 2018, Picard y el pionero de la investigación sobre el estrés Bruce McEwen, que murió a principios de este año, publicaron un meta-análisis de 23 estudios sobre las mitocondrias y la ansiedad: 19 demostraron "efectos adversos significativos del estrés psicológico en las mitocondrias" e incluso los otros cuatro notaron cambios en el tamaño o la función de las mitocondrias en respuesta al estrés.

Un artículo de revisión de 2018 de Anke Hoffmann del Museo de Historia Natural de Berlín y Dietmar Spengler del Instituto Max Planck de Psiquiatría de Munich resumió la evidencia de que las mitocondrias podrían mediar las respuestas estructurales y funcionales del cerebro al estrés de la vida temprana y servir como "un sustrato subcelular en el proceso de programación". La evidencia experimental de las conexiones entre la función mitocondrial y la salud mental es todavía tentativa y tiene importantes limitaciones, pero es lo suficientemente fuerte como para convencer a los científicos de que miren más profundamente.

La charla cruzada de las mitocondrias

Un misterio que aún se está investigando rodea los detalles de lo que le sucede a las mitocondrias bajo estrés. La mejor conjetura de Picard es que comienza cuando un desencadenante del estrés hace que las células de las glándulas suprarrenales liberen la hormona cortisol. Dentro de esas células, las mitocondrias sintetizan la hormona (con la ayuda de otro organelo, el retículo endoplasmático) convirtiendo el colesterol en cortisol. El cortisol entonces viaja por todo el cuerpo en la sangre. Receptores especializados llevan el cortisol al núcleo de las células, donde activa unos 1.000 genes para ayudar a las células a prepararse para la respuesta de "lucha o huida". Pero los receptores también transportan parte del cortisol entrante a las mitocondrias, donde interactúa con el ADN mitocondrial y hace más eficiente la producción de energía.

Revista Samuel Velasco/Quanta

En efecto, las mitocondrias de las glándulas suprarrenales producen la hormona del estrés, y ésta viaja a otras mitocondrias en todo el cuerpo, provocando una respuesta integrada al estrés. "Crea un hermoso cruce de mitocondrias entre órganos que no ha sido muy discutido o desarrollado", dijo Picard.

A medida que las mitocondrias se ajustan en respuesta a esas señales, pueden cambiar de forma, de una forma de frijol a una estructura alargada, como un espagueti, dividirse o fusionarse entre sí. Interrumpir estos procesos de fusión y fisión puede provocar daños celulares e incluso la muerte. Picard compara esta alteración con el aislamiento social. Cuando las mitocondrias no pueden hablar entre sí, lo hacen peor.

Determinar cómo afecta el estrés a las mitocondrias en las células cerebrales a menudo implica el sacrificio de animales, una práctica que obviamente está fuera de discusión con los humanos. Sin embargo, los pocos estudios que han encontrado formas de explorar el problema en las personas han encontrado indicios de un vínculo.

Uno de ellos fue un estudio de 2019 en Psiconeuroendocrinología, dirigido por Caroline Trumpff, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Picard. Ella y sus colaboradores Anna Marsland y Brett Kaufman de la Universidad de Pittsburgh examinaron una pequeña muestra de adultos sanos de mediana edad y encontraron una asociación entre el estrés psicológico agudo y un rápido aumento en segmentos cortos de ADN mitocondrial que flotaban fuera de las células. Estos trozos de ADN mitocondrial normalmente se liberan durante eventos dañinos relacionados con lesiones o enfermedades. El efecto fue más pronunciado en los hombres que en las mujeres.

Identificar cómo se produce ese tipo de daño mitocondrial relacionado con el estrés es un trabajo en progreso. Una explicación probable es que la sobreactividad de las mitocondrias en respuesta al estrés hace que generen más moléculas llamadas especies reactivas de oxígeno, que pueden ser tóxicas para las células, dijo Sandi.

La micrografía muestra conexiones delgadas entre las mitocondrias

Las mitocondrias pueden formar interconexiones, fusionarse entre sí y separarse en respuesta a las necesidades de una célula y a las señales del entorno.

Amy Vincent

Los científicos también parecen estar de acuerdo en que el ATP está involucrado. "La capacidad que tiene el cuerpo de ser sensible al mundo exterior, y luego de montar una respuesta internamente, es todo impulsado por la energía", dijo Picard. Los estudios sugieren que los animales excesivamente estresados pueden mostrar una producción amortiguada de ATP, lo que puede perjudicar muchos procesos, pero especialmente la división celular. Esto es especialmente relevante para el hipocampo, una estructura cerebral vital para la codificación de la memoria, el aprendizaje, las emociones y el procesamiento del estrés. Es una de las pocas partes del cerebro donde, incluso en los mamíferos adultos, hay alguna evidencia de que se pueden crear nuevas neuronas todo el tiempo.

Y aunque las mitocondrias son ubicuas en el cuerpo, su diversidad estructural y funcional dentro de los tejidos e incluso dentro de las células individuales ofrece formas en las que el daño mitocondrial podría sentirse de manera diferente en vías cerebrales específicas, como Carmen Menacho y Alessandro Prigione de la Universidad Heinrich Heine en Alemania discutieron en junio en una revisión en el International Journal of Biochemistry and Cell Biology. Los investigadores han encontrado que las mitocondrias a menudo están ancladas en posiciones clave dentro de las neuronas, como cerca de las sinapsis, aparentemente para ayudar a su función. Los efectos mitocondriales también pueden ser ejercidos a través de las células gliales no neuronales del cerebro, como los oligodendrocitos que recubren las neuronas en mielina y los astrocitos que apoyan la salud de las neuronas. Las neuronas a veces eliminan las mitocondrias dañadas pasándoselas a los astrocitos, y los astrocitos les envían mitocondrias sanas. Si el estrés interrumpe alguno de estos procesos en áreas del cerebro como el núcleo accumbens, podría tener un impacto en los trastornos de ansiedad.

Hacia las intervenciones

El campo de la psiquiatría necesita nuevas drogas terapéuticas, señala Kalynchuk, y las intervenciones dirigidas a las mitocondrias pueden ser prometedoras para ayudar a las personas vulnerables al estrés, la depresión y la ansiedad. Su laboratorio está estudiando los posibles efectos antidepresivos de una gran proteína extracelular llamada reelina, que proporciona un andamio para las células migratorias y facilita la comunicación intercelular. El estrés reduce los niveles de reelina en los animales de laboratorio, y esta caída parece provenir de la respuesta mitocondrial. Los primeros resultados publicados en enero de 2020, en los que se probó la reelina en ratas macho, parecían prometedores; el grupo de Kalynchuk espera informar pronto sobre si las hembras responden de manera diferente.

El laboratorio de Sandi demostró en 2017 que el medicamento anti ansiedad diazepam aumenta la función mitocondrial en las ratas. Ella y sus colegas también demostraron en enero pasado que un suplemento potenciador de las mitocondrias (acetil-L-carnitina) protegía a los ratones vulnerables a los comportamientos asociados con la depresión en los humanos. Actualmente colabora con las compañías farmacéuticas en investigaciones preclínicas adicionales sobre terapias que aumentarían la producción mitocondrial, y está reuniendo información sobre los metabolitos relacionados con la función mitocondrial.

Picard es más escéptico sobre el potencial de desarrollar terapias de drogas dirigidas a las mitocondrias. Como alternativa, sugiere que las intervenciones conductuales basadas en la función mitocondrial, como el ejercicio, podrían ser el camino a seguir. El ejercicio, dice, puede ser "lo mejor que puedes hacer por tus mitocondrias".