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Las supresiones en el cromosoma 22 tienen un efecto dominó en todo el genoma


Ilustración de Carlo Cadenas



POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 20/07/2022

Fotografía: Spectrum



La supresión de una región del cromosoma 22 provoca cambios generalizados en la expresión de numerosos genes relacionados con el autismo y la esquizofrenia


La supresión de una región del cromosoma 22 provoca cambios generalizados en la expresión de numerosos genes relacionados con el autismo y la esquizofrenia, según un nuevo estudio sobre neuronas humanas.


Las personas que carecen de esta región, denominada 22q11.2, tienen una mayor probabilidad de padecer alguna de las diversas afecciones neuropsiquiátricas y del desarrollo, como el autismo, la esquizofrenia, la discapacidad intelectual y la epilepsia.


La forma en que la deleción contribuye a estas diversas afecciones ha desconcertado a los investigadores porque los estudios no han logrado identificar hasta ahora un solo gen dentro de la región 22q11.2 que contribuya a esas afecciones, dice la coinvestigadora Ralda Nehme, directora asociada del Programa de Células Madre del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad en Cambridge, Massachusetts.


"La gente se había centrado más en los genes de deleción en el pasado", dice Nehme. Cuando ella y sus colegas analizaron los niveles de expresión génica en neuronas derivadas de personas con deleciones en el 22q11.2, descubrieron cambios significativos en genes fuertemente vinculados al autismo y la esquizofrenia en otras partes del genoma.


"Sugiere que existe esta convergencia de mecanismos" entre los efectos de la deleción y las vías que se sabe que contribuyen a estas condiciones, dice Carrie Bearden, profesora de psiquiatría y ciencias bioconductuales y de psicología de la Universidad de California en Los Ángeles, que no participó en el estudio.


Nehme y sus colegas generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de 19 personas portadoras de una deleción 22q11.2 y de 29 personas sin dichas deleciones. El equipo comparó los niveles de expresión de genes de las células fuera de la deleción a medida que las reprogramaban en progenitores neuronales y neuronas excitadoras maduras.


El equipo descubrió que las células portadoras de la deleción expresaban un conjunto de genes diferente al de las células de control, pero ese conjunto cambiaba a lo largo del desarrollo. Como células madre y progenitoras, las portadoras y las no portadoras diferían en la expresión de 380 genes, 7 de los cuales están relacionados con el autismo y el retraso del desarrollo, como FOXP2 y PAX5. En cuanto a las neuronas excitadoras, variaban en su expresión de 86 genes, incluyendo un aumento estadísticamente significativo de los asociados a la esquizofrenia.


El equipo descubrió diferencias similares en la expresión génica de las células madre, los progenitores neuronales y las neuronas excitadoras derivadas de células madre embrionarias humanas en comparación con las que tenían el mismo origen genético y que habían sido editadas mediante CRISPR para que llevaran una deleción en 22q11.2.


Este hallazgo sugiere que la deleción en sí misma conduce a las diferencias en la expresión génica, dice Jacob Vorstman, profesor asociado de psiquiatría en la Universidad de Toronto en Canadá, que no participó en el estudio.


Para averiguar cómo la deleción del 22q11.2 podría influir en la expresión de otros genes, el equipo trazó un mapa de las interacciones entre las proteínas codificadas por los genes que tienen una expresión alterada en las células portadoras de la deleción. El equipo descubrió que esa red, que vincula una proteína con otra a través del menor número posible de proteínas intermedias, también contenía muchas de las proteínas codificadas por los genes de la región eliminada. Los resultados ponen de manifiesto que la pérdida de los genes de la región 22q11.2 podría tener efectos en cascada que, en última instancia, darían lugar a rasgos relacionados con el autismo o la esquizofrenia, afirma el coinvestigador Olli Pietiläinen, jefe de grupo de la Universidad de Helsinki (Finlandia).


Los resultados se publicaron en junio en Nature Communications.


Los investigadores descubrieron que muchos de los genes cuya expresión está alterada en las neuronas que presentan una deleción son conocidos por su función de transmisión sináptica. El equipo descubrió que las neuronas tienen una frecuencia de disparo inferior a la de las neuronas de control cuando registraron la actividad de las células mediante un conjunto de electrodos múltiples. El equipo descubrió que los genes con expresión alterada en las células progenitoras neurales están relacionados con el desarrollo del sistema esquelético, mientras que los que tienen una expresión diferente como células madre no entran en ninguna categoría funcional concreta.


"Son piezas individuales del rompecabezas que todas parecen encajar en esta etapa. Pero, por supuesto, necesitamos profundizar más para poder asegurarlo", afirma Nehme.


Aunque el estudio no puede identificar los factores exactos que inclinarían a una persona portadora de una deleción en el 22q11.2 hacia uno u otro diagnóstico, los resultados sugieren que un "cambio agregado en la expresión génica causado por la deleción durante dos ventanas críticas distintas del desarrollo neuronal podría aumentar el riesgo de una persona de padecer autismo o esquizofrenia", dice el co-investigador principal Kevin Eggan, anteriormente del Instituto Broad, que ahora es jefe de investigación y desarrollo temprano en BioMarin Pharmaceuticals, una empresa con sede en San Rafael, California.


También es posible que otros aspectos de la genética de una persona puedan "colaborar con la deleción" de forma que aumente su probabilidad de padecer autismo o esquizofrenia, afirma.


Comparar la expresión génica de las células generadas a partir de personas con deleciones en el 22q11.2 que padecen y no padecen autismo o esquizofrenia es una forma de explorar los factores que determinan ese riesgo, afirma Vorstman. La deleción aumenta la probabilidad de que una persona padezca una de estas afecciones, pero no todos cruzan el umbral hacia el diagnóstico, afirma. "Al parecer, hay algo en sus antecedentes genéticos que hace que algunos acaben en el otro lado".


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/YHCA7086



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