Las versiones alternativas de ARN de los genes pueden dar forma al autismo

La reproducción se alterna: Más de la mitad de los genes que se expresan en el córtex humano, incluidos algunos vinculados al autismo, tienen más de una isoforma de transcripción.

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 07/01/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Los investigadores han descubierto miles de nuevas versiones alternativas de ARN, o isoformas, de genes expresados en el cerebro, incluidos algunos implicados en el autismo, según un nuevo estudio.

Varias de las isoformas de ARN se expresan en diferentes niveles durante el desarrollo del cerebro, según un análisis separado. Las isoformas afectadas por mutaciones de "pérdida de función" relacionadas con el autismo -que destruyen una proteína o interrumpen su actividad- tienden a expresarse antes del nacimiento y suelen estar implicadas en procesos neuronales esenciales.

En conjunto, los resultados confirman que el splicing alternativo -en el que los transcritos de ARN de un gen se cortan y reensamblan para fabricar proteínas diferentes- es clave para regular la expresión de los genes en el cerebro. También destacan la importancia de estudiar las diferentes isoformas de un gen para comprender cómo contribuyen las variantes específicas a afecciones como el autismo.

"Ambos estudios nos dicen que mirar a nivel de genes significa mirar a baja resolución y perderse muchas cosas", dice Sagiv Shifman, profesor de genética de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel), que no participó en ninguno de los dos estudios.

Las isoformas de un mismo gen pueden tener propiedades divergentes e interactuar con distintas proteínas, según han demostrado investigaciones anteriores.

"Esto nos dice que lo que ocurre en la célula está determinado por las isoformas, no por los genes", dice Lilia Iakoucheva, profesora asociada de psiquiatría de la Universidad de California en San Diego, que dirigió el primer estudio. "Es una obviedad que debemos mirar los datos a nivel de isoformas en lugar de los datos a nivel de genes".

Miles de isoformas se expresan a distintos niveles durante el desarrollo del cerebro, según descubrieron Iakoucheva y su equipo mediante un análisis realizado con la base de datos en línea BrainSpan. Muchos genes relacionados con el autismo tienen isoformas cuyos niveles de expresión cambian durante el desarrollo fetal temprano, lo que apoya la idea de que éste es un periodo clave en el autismo.

Las isoformas afectadas por mutaciones de pérdida de función vinculadas al autismo suelen estar implicadas en procesos neuronales esenciales y tienden a expresarse antes del nacimiento, según el estudio. Además, estas isoformas suelen ser portadoras de "microexones", pequeños fragmentos de ADN dentro de los genes que están regulados de forma anormal en las personas con autismo.

Las isoformas con patrones de expresión similares en el tejido cerebral tienden a compartir funciones similares, según un análisis estadístico. Las redes de isoformas implicadas en el empalme y en la función de las conexiones neuronales estaban enriquecidas en las mutaciones de pérdida de función vinculadas al autismo.

Cuatro genes relacionados con el autismo y otras enfermedades del neurodesarrollo, entre ellos DYRK1A y SCN2A, presentan mutaciones de pérdida de función en los lugares de empalme, donde las enzimas cortan la molécula de ARN que se convierte en proteína. La introducción de las mutaciones en los lugares de empalme de estos genes en células cultivadas en una placa suele dar lugar a isoformas con propiedades biológicas alteradas, pero en algunos casos las mutaciones eran inocuas.

Los análisis de software suelen clasificar las mutaciones que afectan a los sitios de empalme como patógenas, porque pueden dar lugar a proteínas truncadas, por ejemplo. Sin embargo, los resultados de Iakoucheva sugieren que no siempre es así. Los resultados aparecieron en Cell Reports en agosto.

"En algunos casos, estas mutaciones no conducen a la pérdida de la expresión completa del gen", afirma Shifman. "Si se quiere entender el mecanismo de las enfermedades, esto es muy importante".

Los datos de BrainSpan que utilizó el estudio de Iakoucheva se obtuvieron con una tecnología de secuenciación que lee unos cientos de pares de bases cada vez. Ensamblar isoformas largas a partir de lecturas tan cortas puede ser un reto, y algunas isoformas pueden no ensamblarse correctamente, advierte.

Los métodos más recientes pueden secuenciar una transcripción completa de una sola vez, dice Jonathan Mill, profesor de epigenética de la Universidad de Exeter (Reino Unido), que dirigió el segundo estudio. "Eso significa que se puede ver la estructura de esa transcripción y averiguar si hay peculiaridades en la secuencia que podrían ser interesantes desde una perspectiva funcional", afirma.

Mill y su equipo utilizaron estos métodos de secuenciación de "lectura larga" para caracterizar las isoformas de ARN en muestras de corteza humana fetal y adulta, la capa externa del cerebro. Identificaron transcripciones correspondientes a casi 13.000 genes expresados en esta región del cerebro.

El equipo descubrió que más de la mitad de los genes, incluidos algunos implicados en algunas formas de autismo, tienen más de una isoforma de transcripción. Por ejemplo, el TCF4, un gen asociado a un síndrome relacionado con el autismo, tiene 33 isoformas diferentes expresadas en la corteza humana.

Casi el 40 por ciento de las transcripciones detectadas, incluidas algunas de genes relacionados con el autismo, no se habían descrito previamente. Y nueve genes del autismo, incluido el FOXG1, estaban implicados en eventos de "fusión", en los que dos genes adyacentes se transcriben en una sola molécula de ARN. Las transcripciones de fusión son un tipo de mutación común en varios tipos de cáncer.

El estudio, publicado en noviembre en Cell Reports, proporciona un mapa de referencia de las isoformas de ARN expresadas en la corteza cerebral a lo largo del desarrollo, afirma Mill.

Observar las isoformas es "el futuro", dice Manuel Irimia, jefe de grupo del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (España), que no participó en ninguno de los dos estudios. Aunque la secuenciación de lectura larga puede ofrecer información sobre la secuencia y la estructura de los transcritos de ARN, hay margen de mejora, afirma Irimia. En comparación con los enfoques de lectura corta, la secuenciación de lectura larga produce menos lecturas, por lo que puede no capturar todas las transcripciones expresadas en una célula.

"Estoy seguro de que dentro de cinco años los análisis realizados con secuenciación de lectura larga serán mucho más precisos", afirma.

Mill ha puesto en marcha un estudio más amplio, con muestras de cerebro de 50 personas, para ayudar a trazar las diferencias entre las personas y comprender cómo las variantes genéticas afectan al splicing alternativo. Los investigadores también planean secuenciar isoformas de ARN de poblaciones individuales de células cerebrales para perfilar los patrones de expresión génica en los distintos tipos de células.

"Sólo estamos empezando a utilizar estas tecnologías para caracterizar toda la heterogeneidad de las transcripciones expresadas", afirma Mill. En última instancia, añade, la identificación de isoformas específicas que están desreguladas en condiciones como el autismo podría tener aplicaciones terapéuticas, porque ya existen tecnologías para corregir los defectos de empalme utilizando fragmentos cortos de ARN.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ZLPB9063

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