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Dispersión temporal: Un análisis de la expresión génica en células a lo largo del desarrollo captura datos de tejido cerebral prenatal y postnatal temprano.
POR ALLA KATSNELSON
Fuente: Spectrum | 14/12/2022
Fotografía: Spectrum
La expresión de genes relacionados con el autismo es mayor en las niñas que en los niños durante el desarrollo prenatal
La expresión de genes relacionados con el autismo es mayor en las niñas que en los niños durante el desarrollo prenatal, según un nuevo preprint en el que se han analizado más de 350.000 células cerebrales individuales de tejido humano pre y postnatal. Esta diferencia, que se concentra en dos tipos de células, podría explicar por qué se diagnostica esta enfermedad a más niños que niñas, afirman los autores, aunque no todo el mundo está de acuerdo.
El estudio, que aún no ha sido revisado por pares, rastreó la expresión génica en 108 muestras de 60 personas. El equipo agrupó las muestras en ocho momentos del desarrollo, incluidos el tercer trimestre de gestación y el primer año de vida, momentos en los que es enormemente difícil obtener tejido humano. Cada punto temporal contenía tejido cerebral de entre 4 y 16 individuos.
"Por eso pudimos hacer este análisis específico de cada sexo a lo largo del desarrollo", explica Dmitry Velmeshev, profesor adjunto de neurobiología de la Universidad Duke de Durham (Carolina del Norte), que codirigió el trabajo. "De lo contrario, tendríamos lagunas y no podríamos hacerlo correctamente".
Los investigadores sugieren que los mayores niveles de expresión de genes relacionados con el autismo en las niñas durante el desarrollo prenatal podrían contrarrestar los efectos de las mutaciones que contribuyen a la biología subyacente del trastorno.
"Los autores proponen una explicación muy sencilla y lógica de lo que podría estar ocurriendo", afirma Donna Werling, profesora adjunta de genética de la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en el trabajo. "La expresión elevada de estos genes puede ser un amortiguador contra los efectos de la mutación".
Sin embargo, esa lógica no se sostiene necesariamente, dice Jessica Tollkuhn, profesora asociada del Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. "Tendrían que demostrar que las mutaciones heterocigóticas en los genes con sesgo femenino que han identificado provocan [autismo] en los varones pero no en las mujeres", afirma. Si los investigadores hubieran encontrado que la expresión de los genes del autismo es elevada en los varones, "también podrían argumentar" que "los varones son más vulnerables a las mutaciones en esos genes porque normalmente expresan más cantidad de ellos".
El nuevo análisis se basó en los métodos recientemente desarrollados por el equipo para aislar los núcleos de células individuales y secuenciar el ARN para medir los niveles de expresión de cientos a miles de genes por célula. Las muestras incluían varios tipos de neuronas excitadoras, neuronas inhibidoras, astrocitos, oligodendrocitos y células vasculares extraídas de diversas regiones de la corteza cerebral, así como de regiones del cerebro prenatal que generan distintos tipos de células corticales.
Los investigadores también desarrollaron herramientas informáticas para determinar cómo cambian los niveles de expresión de los genes de los distintos tipos celulares a lo largo del desarrollo. "De este modo podemos diseccionar programas genéticos realmente específicos", afirma Velmeshev.
En un grupo de células, formado por astrocitos y neuronas excitadoras que se proyectan a otras neuronas del córtex, la expresión génica fluctuó durante el desarrollo prenatal y después del nacimiento, lo que sugiere que estas células siguen madurando en la vida postnatal. En otro grupo de células, formado por neuronas excitadoras que se proyectan a otras partes del cerebro, los niveles de expresión génica no cambiaron tras el nacimiento. "Esto significa que probablemente hay varios marcos temporales importantes" durante los cuales pueden actuar los genes de la corteza cerebral, afirma Velmeshev.
Pastel de capas: Los genes muestran distintos niveles de expresión en diferentes tipos de neuronas excitadoras durante el segundo trimestre del embarazo en toda la corteza cerebral.
Descubrieron que 326 de los genes que tenían patrones de expresión que variaban según el tipo de célula están ampliamente relacionados con el autismo. De ellos, 27 aparecen en una lista de 102 genes que tienen vínculos más definitivos con la enfermedad; 25 de los 102 genes mostraron una mayor expresión en las células de las niñas durante el segundo y tercer trimestre. En cambio, ninguno de los genes de la lista mostró una expresión más alta en las células de los niños.
Los genes con mayor expresión en las niñas prenatales estaban todos implicados en aspectos del desarrollo cerebral, como la forma en que las neuronas adoptan su identidad específica y forman sinapsis. "Fue un enriquecimiento muy llamativo", afirma Velmeshev.
Los resultados se publicaron en bioRxiv el 25 de octubre.
Según Werling, estudios anteriores apuntaban a un sesgo sexual en la expresión génica. Pero como esos trabajos utilizaban sobre todo muestras de tejido que combinaban muchas células de todo el cerebro, los detalles eran difíciles de precisar.
La diferencia en la expresión génica concuerda con la teoría del "efecto protector femenino" en el autismo. Pero cómo afecta exactamente al cerebro de las niñas es una cuestión abierta, afirma. Por ejemplo, los genes con mayor expresión en las niñas durante la gestación pueden ser simplemente genes que responden al estrógeno o a algún otro proceso de desarrollo temprano.
Y los datos del preprint sobre el sesgo sexual no convencen a Tollkuhn. "Creo que se trata de un primer paso realmente bueno" para reunir y analizar un conjunto de datos completo desde el punto de vista del desarrollo, afirma. Los periodos prenatal y postnatal tardíos que incluye "son puntos temporales tan cruciales que creo que es realmente importante tener algunos datos ahí".
Pero los resultados no muestran claramente la abundancia de los genes enriquecidos en los distintos momentos, afirma. La forma en que se presentan los datos, sin valores p que reflejen la significación estadística de los genes individuales dentro de los distintos tipos celulares, dificulta la determinación de la solidez de las diferencias de sexo. "No es muy cuantitativo. Uno pensaría que dirían: 'En nuestras muestras del tercer trimestre es dos veces mayor', y lo que sea en cada punto temporal, pero no veo eso aquí".
Un extenso trabajo en ratones no ha identificado diferencias de expresión génica basadas en el sexo en el desarrollo cerebral, y un estudio en participantes humanos, publicado en julio, argumenta en contra de un efecto protector femenino, señala Tollkuhn. Un estudio con ratones que su laboratorio publicó en mayo demostró que, en el caso de los genes que no están en los cromosomas sexuales, sólo las neuronas que expresan receptores hormonales presentan fuertes diferencias sexuales en la expresión génica.
Velmeshev afirma que el manuscrito revisado, que está siendo sometido a revisión por pares, incluirá más detalles sobre las diferencias de sexo y precisará el momento en que se producen las diferencias en los distintos tipos celulares. "Estamos intentando ver con qué antelación podemos observarlo", afirma.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/NMKI2770
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