Los genes vinculados con el autismo de doble función cuestionan las caracterizaciones convencionales

Ilustraciones de Gizem Bural

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 23/08/2022

Fotografía: Ilustraciones de Gizem Bural

Un estudio realizado en embriones de rana deparó una sorpresa a los investigadores del autismo el pasado mes de enero

Un estudio realizado en embriones de rana deparó una sorpresa a los investigadores del autismo el pasado mes de enero. Las mutaciones en 10 genes diferentes relacionados con el autismo -muchos de los cuales se sabe que codifican proteínas que afectan a las sinapsis- alteraron los cerebros en desarrollo de los renacuajos incluso antes de que tuvieran sinapsis.

Tanto si se trataba de una mutación en SYNGAP1, SCN2A o NRXN1, los embriones tenían una proporción atípica de células progenitoras neurales, que se convierten en neuronas en un proceso llamado neurogénesis. El resultado fueron cerebros inesperadamente grandes o pequeños y la constatación de que algunas proteínas sinápticas deben hacer algo más que apoyar la función sináptica.

"No se había pensado en que las proteínas sinápticas también cumplían una doble función durante la neurogénesis", dice Helen Willsey, profesora adjunta de psiquiatría en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) e investigadora en el Chan Zuckerberg Biohub, que dirigió el trabajo.

Los estudios de los grupos de células cerebrales denominados organoides, que permiten a los investigadores asomarse a los primeros momentos del crecimiento cortical, también apuntan a la idea de que, al estilo de las navajas suizas, múltiples genes relacionados con el autismo tienen funciones diferentes durante el desarrollo temprano que más adelante.

Esto no es del todo inesperado, dice Willsey. Desde hace tiempo, los investigadores del autismo han barajado la idea de que la enfermedad puede tener su origen en una neurogénesis atípica. Pero, dice, los hallazgos merecen atención por la forma en que desafían la dependencia de larga data del campo en la "ontología genética", o el etiquetado de los genes por función conocida.

Dicho de otro modo, si las mutaciones en los llamados genes sinápticos contribuyen al autismo al alterar la neurogénesis, ¿son realmente genes sinápticos después de todo? Esa pregunta tiene a algunos científicos trabajando con nuevas herramientas para actualizar las caracterizaciones existentes de los genes de alta confianza vinculados al autismo.

"Creo que el campo se encuentra en un momento en el que está reconsiderando las ontologías genéticas", dice Willsey. Son una herramienta útil para generar hipótesis interesantes, dice. "Pero no podemos depender de ellas. Y no siempre podemos confiar en ellas".

Hace una década, los investigadores empezaron a identificar genes o regiones del genoma vinculados a la probabilidad de que una persona fuera autista.

El siguiente paso lógico era entender qué tenían en común estos genes, dice Matthew State, profesor de psiquiatría de la UCSF. Así que él y otros empezaron a buscar en las bases de datos de funciones genéticas conocidas para identificar temas biológicos entre la lista de genes relacionados con el autismo, un método conocido como análisis de ontología genética (GO). Los investigadores también empezaron a investigar los otros genes y proteínas con los que estos genes vinculados al autismo podrían interactuar, utilizando análisis de redes recientemente desarrollados.

El esfuerzo reveló un patrón claro, incluso antes de que se completaran los análisis formales, dice State: Alrededor de la mitad de los "genes del autismo" de la lista eran modificadores de la cromatina o factores de transcripción, y "la mitad de ellos eran genes muy conocidos como proteínas sinápticas".

SYNGAP1, por ejemplo, fue clasificado como gen sináptico porque produce proteínas que se encuentran en abundancia en las sinapsis de los cerebros adultos. Los investigadores del autismo ya estaban considerando los cambios en la función sináptica como un mecanismo que podría conducir a la enfermedad, estimulados por el descubrimiento en 2003 de que las mutaciones en los genes sinápticos NLGN3 y NLGN4 podrían contribuir al autismo y por un artículo de ese mismo año que sugería que las condiciones del neurodesarrollo "se encuentran en la sinapsis".

Los análisis de GO sólo parecían confirmar esta línea de pensamiento, dice State.

"Todo eso ha permanecido en el campo, y tiene un valor real", dice. "Creo que no hay duda de que la mayoría de las cosas se han mantenido". Pero coincide con Willsey en que este tipo de análisis también tiene sus limitaciones.

Para empezar, las bases de datos GO están intrínsecamente sesgadas, dice State, porque las funciones que enumeran proceden de estudios publicados, que tienden a basarse en la sabiduría convencional.

"Sólo se ve lo que se está probando", dice Kristen Brennand, profesora de psiquiatría y genética de la Universidad de Yale. "Las funciones sinápticas de muchos de estos genes están bien establecidas, porque llevamos mucho tiempo haciendo pruebas para ello".

La mayoría de los estudios iniciales se realizaron también en tejidos adultos, por lo que los primeros análisis de GO y los estudios de redes de proteínas arrojaron información en gran medida específica de la expresión de genes en adultos. En cambio, sólo recientemente se ha estudiado cómo se expresan esos genes y productos génicos en el desarrollo temprano del cerebro, afirma Brennand.

Algunas regiones del cerebro también son más difíciles de estudiar que otras, y algunos tipos de células son más difíciles de enfocar - más fuentes de sesgo potencial, dicen ella y State.

Además, un análisis GO tiende a destacar una función de un gen por encima de otras, aunque los investigadores saben que es poco probable que los genes tengan una única función, dice Emmanuel DiCicco-Bloom, profesor de neurociencia y biología celular de la Facultad de Medicina Robert Wood Johnson de Rutgers, en Piscataway (Nueva Jersey).

"La biología es más económica que eso", dice DiCicco-Bloom. "Utiliza las mismas herramientas una y otra vez en múltiples etapas para diferentes cosas".

Desde los primeros días de los análisis de GO, la mejora de los métodos de investigación ha hecho posible el estudio de los genes en momentos y lugares antes inaccesibles, incluso en etapas mucho más tempranas del desarrollo. Además, estos avances han modificado algunos de los sesgos que presentaban las bases de datos originales.

Una de las principales correcciones ha sido el estudio de los patrones de expresión génica a lo largo del desarrollo, en lugar de limitarse a las funciones conocidas, afirma State.

Otros avances técnicos en este campo, como la capacidad de modificar genes individuales mediante herramientas CRISPR, como hizo Willsey en su estudio de embriones de rana, han permitido a los investigadores ver cómo cambian el desarrollo y la función del cerebro sin la expresión adecuada de un determinado gen. Al editar varios genes a la vez, los científicos también pueden detectar puntos de convergencia entre ellos, dice Brennand, lo que no era posible cuando se identificaron los llamados "genes del autismo".

Los organoides también han proporcionado a los investigadores una visión más amplia y equilibrada del desarrollo temprano. Los genes conocidos hasta ahora por regular la cromatina también influyen en el desarrollo de las neuronas excitadoras e inhibidoras, según un estudio sobre organoides realizado a principios de este año.

Los autores sugieren que las mutaciones en esos genes pueden contribuir al autismo porque alteran el equilibrio entre la excitación y la inhibición a medida que el córtex se va cableando. Y confirmando los hallazgos anteriores de Willsey y sus colegas, SYNGAP1 no sólo da forma a las sinapsis, sino también a la neurogénesis en el córtex, según reveló un estudio inédito sobre organoides publicado en bioRxiv en mayo.

Estos nuevos descubrimientos no refutan las observaciones anteriores y deben considerarse añadidos a las funciones conocidas de los genes relacionados con el autismo, afirman todos los investigadores entrevistados.

Cada función conocida es sólo una parte de la historia de un gen, dice Gavin Rumbaugh, profesor de neurociencia de la UF Scripps Biomedical Research en Jupiter, Florida, cuyo laboratorio se centra en SYNGAP1. Una mutación en el gen puede alterar inicialmente la neurogénesis, dice, pero al persistir, sigue influyendo en el desarrollo a nivel de la sinapsis.

Conocer las funciones de un gen en función del tiempo y del tipo de célula puede mejorar los tratamientos para las afecciones relacionadas con el autismo, afirma Georgia Panagiotakos, becaria Sandler de bioquímica y biofísica de la UCSF.

"Puede ser que sea más eficaz dirigirse a una función que a otra", dice. "Puede ser que los efectos de diferentes mutaciones genéticas converjan en procesos de desarrollo específicos". Averiguar eso podría aclarar cómo contribuyen las mutaciones genéticas al autismo, y también podría revelar diferentes subgrupos clínicos dentro de la condición.

"Lo que hace es ampliar un poco el horizonte", dice Panagiotakos, refiriéndose al alejamiento de la dependencia de las funciones conocidas de los genes. Ella y un colaborador publicaron una revisión a principios de este año en la que instaban a considerar cómo cambia la función de un gen dependiendo de cuándo y dónde se expresa. "Nos obliga a pensar de forma más exhaustiva en lo que puede hacer una determinada mutación [genética]", afirma.

Cada vez que se descubre que un gen se expresa en un momento o lugar que no se había tenido en cuenta anteriormente, dice que se siente como si el campo estuviera encendiendo las luces en una nueva habitación de una casa y descubriendo lo que hace el producto de un gen en cada nueva ubicación. "Y a veces", dice, "[puede] tener un aspecto muy diferente según el resto del contenido de la habitación".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/PWJV9432

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