Los organoides del cerebro revelan defectos neuronales en el síndrome relacionado con el autismo

Organoide eléctrico: las neuronas derivadas de personas con síndrome de 22q11.2 son hiperexcitables y muestran déficits de señales de calcio. Cortesía de Pasca lab

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum / 12/10/2020

Fotografía: Pasca lab

Las neuronas derivadas de personas con el síndrome de deleción 22q11.2, una condición genética vinculada al autismo, muestran déficits en la actividad eléctrica y en la señalización del calcio, según un nuevo estudio (1). Un solo gen parece ser el principal responsable de estos defectos, según el estudio.

Hasta el 20 por ciento de las personas que carecen de una parte o la totalidad de la región cromosómica 22q11.2 tienen autismo. Los individuos con la supresión también pueden tener esquizofrenia, convulsiones, defectos cardíacos, disfunción inmunológica o problemas de aprendizaje.

Los nuevos hallazgos descubren factores que pueden contribuir al desarrollo de afecciones psiquiátricas asociadas con el síndrome de supresión de 22q11.2. También podrían ayudar a los investigadores a identificar nuevas dianas terapéuticas, dice el autor principal Sergiu Pasca, profesor asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad de Stanford en California.

El síndrome es relativamente común, ocurriendo en hasta 1 de cada 4.000 recién nacidos, dice Pasca. Pero los investigadores no entienden completamente cómo los genes de la región 22q11.2 contribuyen al autismo u otras condiciones, agrega.

Firma del cerebro

Para resolver este rompecabezas molecular, Pasca y su equipo reprogramaron las células de la piel de 15 personas con la supresión y 15 controles en células madre pluripotentes inducidas. Utilizando una técnica que desarrollaron en 2015, convencieron a estas células para que se convirtieran en neuronas, que se autoorganizan en un plato en grupos esféricos llamados organoides. Los organoides muestran algunas características clave de la corteza cerebral en desarrollo, una región del cerebro implicada en el autismo.

Los investigadores hallaron que las neuronas derivadas de personas con el síndrome 22q11.2 se disparan espontáneamente con una frecuencia cuatro veces mayor que las neuronas derivadas de los controles. Y la actividad eléctrica de las células del 22q no provoca el habitual pico en los niveles de calcio, que es crucial para que las neuronas intercambien mensajes.

En otros síndromes relacionados con la esquizofrenia y el autismo, los genes del canal de calcio están mutados. Pero el número de canales y la velocidad a la que trabajan en las neuronas de 22q es la misma que en las neuronas de control. En cambio, las células de 22q muestran una diferencia de voltaje inusualmente baja a través de la membrana celular cuando no están disparando, causando los defectos de señalización y la hiperexcitabilidad, encontraron los investigadores.

Los investigadores sospecharon que un gen llamado DGCR8 podría ser responsable de los déficits neuronales en los organoides porque se encuentra dentro de 22q11.2 y se relaciona con la actividad eléctrica anormal en las neuronas de los ratones (2). El DGCR8 es esencial para la síntesis de fragmentos cortos de ARN, llamados microARNs, que regulan la expresión de los genes.

Bajar los niveles de expresión del DGCR8 en las neuronas de control reprodujo las anomalías observadas en las neuronas de 22q. Por el contrario, el aumento de la actividad del gen en las neuronas de 22q o el tratamiento con fármacos antipsicóticos evitó que fueran demasiado excitables y revirtió sus defectos de señalización del calcio. El estudio fue publicado el 28 de septiembre en Nature Medicine.

Objetivo del tratamiento

Estudios anteriores han analizado las neuronas cultivadas en laboratorio derivadas de personas con esquizofrenia o trastornos relacionados con el autismo, como Rett y los síndromes del cromosoma X frágil. Pero la mayoría usó sólo unas pocas líneas celulares derivadas de humanos, dice Guo-li Ming, profesor de neurociencia de la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia. El nuevo estudio, dice Ming, "tiene un total de 30 líneas humanas - es un gran esfuerzo".

Al estudiar los organoides del cerebro derivados de tantas personas, los investigadores pudieron identificar el gen que podría estar involucrado en las condiciones psiquiátricas asociadas con el síndrome 22q11.2, dice Sally Temple, directora científica del Instituto de Células Madre Neurales en Rensselaer, Nueva York. "Siempre que tenemos una luz que brilla por delante, diciendo, 'Esto es lo que realmente deberías estar mirando', significa que estamos haciendo progresos", dice.

Los participantes del estudio con el síndrome 22q11.2 varían en sus diagnósticos psiquiátricos, y sin embargo todos los organoides del cerebro derivados de sus células muestran las mismas anormalidades neuronales. "Eso es algo sorprendente, porque sabemos que hay muchas diferencias en los antecedentes genéticos de las diferentes personas", dice Ming.

La eliminación podría conspirar con otros factores para determinar en última instancia qué condiciones psiquiátricas tiene una persona, dice Pasca. "Podría ser que la deleción cause defectos celulares, y una vez que hay un factor estresante como el estrés social, se desarrolla la enfermedad". Tampoco está claro si estos defectos celulares están relacionados con la alta prevalencia de convulsiones en personas con el síndrome 22q11.2, dice.

Las características de la mayoría de las condiciones neuropsiquiátricas pueden cambiar con el tiempo, dice Giuseppe Testa, director de la unidad de epigenética de células madre del Instituto Europeo de Oncología en Milán, Italia. Los estudios que observan un mayor número de personas con síndrome de deleción 22q11.2 u otras condiciones de desarrollo neurológico podrían ayudar a dilucidar la relación entre los defectos neuronales observados en el laboratorio y las manifestaciones psiquiátricas de las condiciones, dice Testa. El nuevo estudio, sin embargo, es un "gran recurso" para entender cómo la deleción de 22q11.2 contribuye a la esquizofrenia y el autismo, dice.

El equipo de Pasca está tratando de encontrar moléculas que puedan abrir nuevas vías terapéuticas para el síndrome de supresión de 22q11.2. Los antipsicóticos que probaron restauran las inusuales diferencias de voltaje en las neuronas del 22q, pero no abordan los mecanismos centrales responsables de las condiciones psiquiátricas vinculadas al síndrome, dice Pasca.

Además, los antipsicóticos tienen muchos efectos secundarios, y no todos los individuos responden a ellos, dice. "Necesitamos mejores terapias, necesitamos identificar cuáles son los actores moleculares clave y dirigirnos a ellos".

REFERENCIAS

1. Khan T.A. y otros. Nat. Med. Epub antes de impresión (2020) PubMed.

2. Schofield C.M. et al. Neural Dev. 6, 11 (2011) PubMed.

TAGS: 22q11, autismo, corteza, señales excitatorias, canales de iones, esquizofrenia, células madre

https://www.spectrumnews.org/news/brain-organoids-reveal-neuronal-flaws-in-syndrome-tied-to-autism/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=7b86e101e6-EMAIL_CAMPAIGN_2020_10_09_04_41&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-7b86e101e6-168813249