POR DAVID LEDBETTER, SCOTT MYERS
Fuente: Spectrum / 23/03/2021
Ilustración: John Hersey
Está bien establecido que las variantes genéticas raras y perjudiciales con fuertes efectos contribuyen al autismo. Aunque individualmente son raras, estas variantes son colectivamente comunes: las pruebas genéticas clínicas las identifican en al menos el 25 por ciento de las personas autistas. Los estudios de estas variantes han implicado a más de 100 genes, y siguen, en el autismo.
La identificación de estos genes es importante, no sólo para la atención clínica, sino también para avanzar en la comprensión de los circuitos y procesos neuronales implicados en el autismo o en sus rasgos principales. Esto ofrece la oportunidad de desarrollar terapias dirigidas a diagnósticos moleculares específicos. Y a medida que aprendemos más sobre estos genes y las consecuencias de las variantes que alteran su función, tenemos el potencial de entender mejor los mecanismos que subyacen a los casos de autismo en los que todavía no se puede hacer un diagnóstico genético definitivo.
Pero los hallazgos genéticos en personas con autismo no son únicos; las variantes deletéreas en los mismos genes también están implicadas en otras condiciones del neurodesarrollo, como la discapacidad intelectual, la epilepsia, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la esquizofrenia. Los genes y las variantes específicas no se ajustan a los diagnósticos clínicos categóricos ni a los rasgos cognitivos y conductuales básicos que los definen. De hecho, todavía no hay un solo ejemplo de un gen que, cuando muta, aumente la probabilidad de padecer autismo, pero no otras condiciones del neurodesarrollo.
Varios estudios recientes han tratado de identificar los genes que están más fuertemente asociados con el autismo que con otras condiciones del neurodesarrollo. El deseo de identificar genes relativamente específicos del autismo es comprensible. Esta información podría mejorar la precisión de nuestras predicciones clínicas y el asesoramiento. Y desde la perspectiva de la investigación, la identificación de genes relativamente específicos del autismo podría ayudar a revelar los mecanismos neurales de los aspectos clave de las dificultades de comunicación e interacción social, los comportamientos restringidos y repetitivos, y las respuestas sensoriales e intereses atípicos.
Sin embargo, las pruebas actuales no establecen una especificidad significativa de ningún gen para el autismo. Del mismo modo, no hay vías moleculares o vías o redes neuronales que se sepa que están asociadas de forma exclusiva con el autismo cuando se interrumpen.
Recomendamos que los investigadores y los médicos eviten referirse a los genes como "genes del autismo". Según las pruebas actuales, este concepto no tiene sentido. Y seguir separando los genes relacionados con las condiciones del neurodesarrollo en categorías basadas en diagnósticos clínicos individuales, aunque los genes y los diagnósticos se superpongan sustancialmente, tiene el potencial de ser engañoso tanto en la atención clínica como en la investigación.
Buscando la especificidad
Dos estudios recientes examinaron la especificidad relativa de los genes relacionados con el autismo comparando cuáles de los genes están mutados -y con qué frecuencia- en dos grupos diferentes de personas: los que participaron en estudios sobre el autismo y los que participaron en estudios sobre la discapacidad intelectual (aunque algunas personas de cada grupo tenían ambas condiciones). Un estudio demostró que los dos grupos diferían significativamente en estas medidas, lo que insinuaba la posibilidad de que hubiera genes significativamente específicos del autismo, y el otro no. Este enfoque, aunque conveniente en términos de disponibilidad de datos, es limitado debido a las probables diferencias en la distribución del cociente intelectual entre los grupos y el potencial sesgo introducido por la desigual oportunidad de cada participante de recibir cada diagnóstico.
Declarar prematuramente que las mutaciones en ciertos genes son específicas del autismo es problemático por varias razones. Una de ellas es que esta información podría incorporarse de forma inapropiada a la toma de decisiones clínicas, incluyendo paneles o listas de genes específicos para el autismo. Algunas autoridades han abogado por dichas listas de genes, y los laboratorios clínicos han comercializado paneles de secuenciación de genes específicos para el autismo. Sin embargo, según las pruebas actuales, es engañoso promover estos paneles de genes como si fueran significativamente distintos de los paneles de genes para la discapacidad intelectual, u omitir los genes establecidos relacionados con la discapacidad intelectual en la evaluación de los individuos con autismo. Y la secuenciación de todos los genes de un individuo es superior a los paneles de genes como prueba clínica de primer nivel para las personas con autismo o discapacidad intelectual.
También sería prematuro limitar los estudios de investigación de la neurobiología del autismo a un subconjunto de genes y circuitos basados en los datos de las cohortes de conveniencia que se han utilizado para determinar la especificidad relativa de los genes para el autismo. Es más probable que los avances en la comprensión de los mecanismos subyacentes al autismo provengan de grandes estudios que investiguen un grupo más amplio de afecciones derivadas de la disfunción cerebral del desarrollo y que se esfuercen por realizar un fenotipo uniforme de todos los participantes, incluyendo la medición de rasgos cognitivos, motores y conductuales relevantes y distribuidos de forma continua, así como de biomarcadores.
Es posible que los estudios futuros identifiquen genes para los que las variantes raras de gran efecto sean significativamente específicas para el autismo. O, tal vez, la demostración de la especificidad a nivel de genes tendrá que esperar a estudios mucho más grandes con el poder de evaluar las variantes raras que tienen efectos más modestos. También es posible que los rasgos específicos relevantes para el autismo estén más determinados por el "riesgo poligénico de fondo" de un individuo, que se hereda en gran medida y se confiere por el impacto colectivo de un gran número de variantes comunes de pequeño tamaño de efecto individual, o por otras fuentes genéticas y no genéticas de variación.
En cualquier caso, según el estado actual de las pruebas, es demasiado pronto para considerar que algún gen es significativamente específico del autismo o para limitar las pruebas de diagnóstico clínico a un panel de genes concreto. Del mismo modo, los investigadores deberían ser cautos a la hora de limitar las cohortes para las investigaciones fisiopatológicas basándose en la presunta especificidad del autismo a nivel de genes.
David Ledbetter es director clínico de Dascena en Oakland, California. Scott Myers es profesor asociado de pediatría en el Instituto de Autismo y Medicina del Desarrollo de Geisinger en Lewisburg, Pensilvania.
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David Ledbetter
Director clínico, Dascena
Scott Myers
Profesor asociado del Instituto de Autismo y Medicina del Desarrollo de Geisinger