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Pensar en otras causas "fuera del cerebro" ofrece nuevas ideas sobre el autismo


Las alteraciones neuronales fuera del cerebro pueden ayudar a explicar una serie de rasgos característicos de este diagnóstico, como los cambios sensoriales, los problemas intestinales y las diferencias motoras.



POR SARAH DEWEERDT

Fuente: Spectrum | 13/04/2023

Fotografía: Elizabeth Davidson / Dallman La



Flujo lento: las larvas de pez cebra que carecen del gen SHANK3, vinculado al autismo, tienen menos células enteroendocrinas en la pared intestinal y una digestión más lenta que los peces silvestres, lo que refleja el estreñimiento grave que suelen padecer los niños portadores de una mutación en SHANK3.


Muchos artículos sobre genes relacionados con el autismo señalan que los genes se expresan tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. La proporción de genes tan prolíficos puede llegar a dos tercios, según un análisis de 2020. Sin embargo, pocos estudios profundizan en lo que esos genes hacen realmente fuera del cerebro.


Eso está empezando a cambiar. Aunque el autismo suele considerarse una afección cerebral, una masa crítica de investigadores ha empezado a estudiar cómo esta enfermedad altera las neuronas en otras partes del cuerpo. Su trabajo (que forma parte de una tendencia más amplia de la neurociencia a mirar más allá del cerebro) apunta a que el papel del sistema nervioso periférico en el autismo es, bueno, cualquier cosa menos periférico: las alteraciones neuronales fuera del cerebro pueden ayudar a explicar muchos de los rasgos característicos de este diagnóstico.


Hasta ahora, gran parte de la investigación se ha centrado en el tacto y el funcionamiento del intestino, pero cada vez hay más interés por otras neuronas sensoriales y motoras, así como por el sistema nervioso autónomo, que controla funciones corporales básicas como los latidos del corazón, la presión sanguínea, la respiración y la digestión.


Es difícil precisar si algunos rasgos del autismo se originan en el sistema nervioso periférico o en el central; en muchos casos, complejos circuitos de retroalimentación vinculan a ambos. "El sistema nervioso no sabe que lo hemos dividido así", afirma Carissa Cascio, profesora asociada de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad Vanderbilt de Nashville (Tennessee).


Pero al menos algunos cambios periféricos pueden ofrecer nuevas dianas terapéuticas. Y los fármacos que actúan en el sistema nervioso periférico también podrían resultar más eficaces y tener menos efectos secundarios que las terapias basadas en el cerebro, afirma Julia Dallman, profesora asociada de biología de la Universidad de Miami en Coral Gables (Florida).


"Creo que hay muchas posibilidades de tratamientos dirigidos periféricamente", afirma la genetista Lauren Orefice, profesora adjunta de genética de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital General de Massachusetts. "Es interesante porque es lo contrario de lo que hemos intentado hacer en neurociencia durante mucho tiempo", es decir, introducir fármacos en el cerebro.


Según Elisa Hill-Yardin, neurocientífica de la Universidad RMIT de Melbourne (Australia), esta nueva atención a la periferia ya está dando lugar a nuevas reflexiones sobre datos antiguos. Cuando se propuso investigar el papel de los genes relacionados con el autismo en el intestino, por ejemplo, el ratón NLGN-3 era uno de los pocos modelos de ratón de autismo disponibles. Cuando descubrió problemas intestinales en los ratones, se puso en contacto con los médicos que habían atendido a los primeros niños identificados con mutaciones en el gen NLGN-3. "Y he aquí que los médicos que habían atendido a los primeros niños con mutaciones en el gen NLGN-3 se pusieron en contacto con ellos.


"Y he aquí que esos dos niños, que ahora son adultos en Suecia, tenían una disfunción gastrointestinal bastante grave", explica Hill-Yardin. Los médicos habían "registrado muy bien" los detalles, pero no se mencionaron en el informe porque parecían irrelevantes para caracterizar un gen relacionado con el autismo.


A continuación hacemos un rápido recorrido por algunas de las diferentes líneas de evidencia que relacionan el autismo con el sistema nervioso periférico.



Receptores táctiles

Muchas personas con autismo tienen respuestas inusuales al tacto. Algunos son hipersensibles al más leve golpecito; a otros les calma la presión constante y generalizada de una manta con peso.


Las alteraciones de diversos receptores sensoriales pueden provocar estas respuestas atípicas. Por ejemplo, los ratones que carecen de los genes MECP2, GABRB3 o SHANK3, relacionados con el autismo, solo en determinadas neuronas táctiles son hipersensibles a las ráfagas de aire en la espalda, según informaron en 2016 investigadores dirigidos por David Ginty, profesor de neurobiología de la Universidad de Harvard.


"Cuando eliminamos estos genes en las neuronas sensoriales periféricas, se recapituló perfectamente la hipersensibilidad táctil que observamos en ratones a los que se les habían eliminado los genes en todo el cuerpo, incluido el cerebro", explica Orefice, que realizó el trabajo como investigadora postdoctoral en el laboratorio de Ginty y continúa las investigaciones en su propio laboratorio. En cambio, la alteración de uno de los genes, el MECP2, sólo en una parte del cerebro encargada de procesar la información sensorial no alteró las respuestas de los animales.


Imagen de investigación de terminaciones de neuronas sensoriales envolviendo folículos pilosos en la piel de un ratón.


A simple vista: los ratones a los que sólo les faltan genes relacionados con el autismo en sus neuronas sensoriales periféricas, que se muestran enrolladas alrededor de los folículos pilosos, presentan ansiedad y otros rasgos similares al autismo. / Cortesía de Lauren Orefice



El equipo descubrió que los ratones que carecen de los genes de los receptores del tacto desde el nacimiento también presentan ansiedad y diferencias sociales similares a las del autismo. Pero si los genes se desactivan en los receptores del tacto más adelante, los animales presentan hipersensibilidad táctil pero no ansiedad, y sólo leves deficiencias sociales.


"Así pues, una deleción en la neurona periférica provoca cambios en los comportamientos cerebrales", afirma Orefice. El hallazgo sugiere que, cuando los nervios periféricos no funcionan de forma típica, puede cambiar el modo en que se desarrollan las áreas sociales del cerebro y, al hacerlo, impulsar algunos de los rasgos centrales del autismo.


Los fármacos que amortiguan la actividad de los receptores del tacto pueden aliviar la hipersensibilidad táctil, la ansiedad y algunos déficits sociales en seis modelos diferentes de ratón con autismo, según demostraron Orefice y sus colegas en otro estudio, lo que plantea la posibilidad de que los fármacos que actúan en el sistema nervioso periférico puedan aliviar la sobrecarga sensorial y quizá otras dificultades de las personas con autismo.




Fibras táctiles C

En los últimos años, los investigadores se han centrado en un tipo concreto de receptores del tacto, las fibras táctiles C, que pueden tener especial relevancia en el autismo.


Se cree que estas neuronas periféricas son especialmente importantes en el llamado tacto social o afectivo: un tacto suave con un componente emocional que consolida los vínculos sociales, como un abrazo de un padre, un abrazo de un amigo o una caricia de una pareja romántica.


A veces, las personas con autismo encuentran desagradable el tacto afectivo, lo que lleva a especular con la posibilidad de que este trastorno afecte a fibras táctiles C atípicas. Según un estudio, las muestras de piel de cuatro niños autistas, por ejemplo, contenían la mitad de fibras táctiles C de lo normal. Hasta ahora hay relativamente pocas pruebas directas. Pero un reciente estudio con ratones refuerza el argumento.


"Si se actúa sobre el sistema nervioso periférico, se puede influir en el comportamiento social". Amaury François

Según el estudio, en el que los investigadores utilizaron un sistema automatizado para seguir el comportamiento de los animales, los ratones modificados genéticamente para que tuvieran C-LTMR menos activos (el equivalente en ratones de las fibras táctiles C) son menos sociables que los ratones salvajes. El equipo descubrió que potenciar temporalmente la función de los C-LTMR en otro grupo de ratones aumentaba su sociabilidad.


"Se puede influir en el comportamiento social actuando sobre el sistema nervioso periférico", afirma Amaury François, jefe del estudio y neurocientífico del Instituto de Genómica Funcional del Centro Nacional de Investigación Científica de Montpellier. "La estimulación del C-LTMR en ratones es placentera y da lugar a comportamientos prosociales. Y por otro lado, reducir la actividad del C-LTMR reduce la búsqueda de interacción social".

François y sus colegas investigan ahora si la reducción de la actividad del C-LTMR en etapas tempranas de la vida afecta al comportamiento social en ratones adultos. También tienen previsto examinar el C-LTMR y otras funciones de los receptores del tacto en modelos de ratón de autismo.



Receptores del dolor

Las fibras táctiles C constituyen una pequeña proporción de las fibras C. La mayoría de las fibras C de la piel son receptores del dolor, también llamados nociceptores.


Muchas personas con autismo tienen una respuesta inusual al dolor; pueden ser hipersensibles o hiposensibles a los estímulos dolorosos. Y los genes relacionados con el autismo pueden afectar a la función de los receptores del dolor en la piel, según varios estudios realizados en ratones.


Los ratones a los que les falta una o ambas copias de SHANK3 -implicado en el síndrome de Phelan-McDermid, un trastorno relacionado con el autismo que implica una sensibilidad reducida al dolor- son menos sensibles al dolor que los ratones de tipo salvaje, según demostró un estudio de 2016. Los ratones que carecen de una o ambas copias solo en los receptores sensoriales de la piel tienen un fenotipo similar, lo que sugiere que la alteración de SHANK3 en el sistema nervioso periférico puede ser responsable de la sensibilidad al dolor alterada en las personas con síndrome de Phelan-McDermid.


Dos años después, otro estudio demostró que los ratones que carecen de otro gen relacionado con el autismo, el CNTNAP2, son hipersensibles al dolor. Las pruebas de que las moléculas inmunitarias dirigidas contra CASPR2, la proteína codificada por CNTNAP2, contribuyen a algunos casos de dolor crónico inspiraron el trabajo. Según John Dawes, director del estudio y profesor asociado de neurofisiología en la Universidad de Oxford (Reino Unido), al inyectar estas moléculas inmunitarias en ratones, los animales se volvían hipersensibles al dolor.


Las moléculas no penetraron en el cerebro ni en la médula espinal de los ratones, lo que sugiere que actúan alterando la función de las neuronas periféricas. Confirmando esta sospecha, los investigadores descubrieron que las neuronas sensoriales de la piel expresan CNTNAP2, y que estas neuronas -especialmente los receptores del dolor- son hiperexcitables en los ratones que carecen del gen.


Para Dawes, que se dedica principalmente a la investigación del dolor, estos resultados eran de esperar. Pero "si se tiene más en cuenta el autismo, creo que los resultados pueden ser bastante sorprendentes", afirma. "A partir de este modelo de autismo, demostramos que en realidad había disfunción en el sistema nervioso periférico".


Dawes y su equipo pretenden investigar si la sobreexpresión de CNTNAP2 puede amortiguar la sensibilidad al dolor en ratones. Su equipo ha desarrollado ratones en los que CNTNAP2 puede inactivarse o sobreexpresarse sólo en neuronas específicas, lo que "quizá la gente del campo del autismo quiera utilizar", sugiere.



Olor y quimiorreceptores

El olfato suele ser un sentido poco apreciado entre los humanos. Pero las personas utilizan el olfato para obtener pistas sobre las emociones de los demás. Y hay pruebas de que las personas autistas responden de manera diferente a estas quimoseñales sociales, tal vez debido a una función alterada de los receptores olfativos u otros aspectos del sistema nervioso periférico.


En un estudio de 2017, por ejemplo, los investigadores expusieron a 20 hombres autistas y 20 hombres neurotípicos a dos olores diferentes mientras los hombres veían imágenes de caras que transmitían diferentes emociones. Uno de los olores era "sudor de miedo" recogido de paracaidistas, y el otro procedía de personas que caminaban tranquilamente. Los participantes no eran conscientes de lo que olían, pero el sudor del miedo provocó un aumento de la conductancia cutánea sólo en los participantes neurotípicos.


"No podíamos arreglar las cosas, no importaba dónde lo pusiéramos en el cerebro. Así que empezamos a decir: 'Caramba, ¿es posible que si ponemos esto en las neuronas periféricas se arregle el problema?". Matthew Kayser

La conductancia cutánea es una medida de la actividad eléctrica que indica la activación del sistema nervioso simpático, una rama del sistema nervioso autónomo implicada en la respuesta de lucha o huida. Según los investigadores, la falta de respuesta al olor del miedo entre los participantes autistas sugiere que la función de sus receptores olfativos puede estar alterada.


Los hallazgos en animales respaldan la idea de que los genes relacionados con el autismo afectan a la función de los receptores utilizados para la quimiosensación. En las moscas de la fruta que carecen del gen NF1, vinculado al autismo, los machos intentan cortejar a otros machos, un comportamiento social alterado que no puede revertirse restaurando el NF1 en el sistema nervioso central.


"No podíamos arreglar las cosas, independientemente de dónde lo pusiéramos en el cerebro", dice el líder del estudio Matthew Kayser, profesor asociado de psiquiatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia. "Así que empezamos a decir: 'Caramba, ¿es posible que si volvemos a poner esto en las neuronas periféricas se solucione el problema?".

El equipo de Kayser consiguió que las moscas de la fruta dejaran de cortejar a otros machos restaurando la NF1 en sus neuronas sensoriales gustativas. Estas neuronas, que se encuentran en la superficie del cuerpo de la mosca, detectan señales químicas que normalmente indicarían que otra mosca es macho e inhibirían el cortejo. Estas neuronas no existen en las personas. "Fue un verdadero cambio en la forma en que pensábamos que surgía este problema", afirma Kayser.



Las neuronas periféricas del intestino

Las neuronas periféricas del intestino, que constituyen una rama del sistema nervioso autónomo conocida como sistema nervioso entérico, regulan la contracción, secreción, absorción y otros procesos del aparato digestivo, y pueden hacerlo independientemente del cerebro. En estudios con ratones en los que se cultiva tejido intestinal en placas de laboratorio, "basta con grabar en vídeo estas hermosas contracciones espontáneas del tracto gastrointestinal reguladas por el sistema nervioso entérico", afirma Hill-Yardin.


Imagen de investigación de neuronas en el intestino delgado de un ratón salvaje.


Control intestinal: el intestino delgado de los ratones de tipo salvaje tiene menos neuronas (en la imagen) que el de los ratones con una mutación NLGN3 ligada al autismo, animales que también presentan problemas digestivos similares a los que padecen los autistas. / Cortesía de Herath, Hill-Yardin y otros / Universidad RMIT y Universidad de Melbourne, Australia.



Utilizando un montaje experimental de este tipo, Hill-Yardin y sus colegas demostraron que el tejido intestinal de los ratones portadores de una mutación en el gen NLGN3 relacionada con el autismo es más sensible a los fármacos que imitan la molécula de señalización ácido gamma-aminobutírico (GABA), un resultado que otros investigadores habían demostrado previamente en rodajas de cerebro tomadas de los ratones.


Los ratones con la mutación NLGN3 también tienen un mayor número de neuronas en el intestino delgado, y la comida se mueve a través del intestino delgado más rápido que en los ratones de tipo salvaje, Hill-Yardin y su equipo informaron en 2019.


NLGN3 es solo uno de los más de media docena de genes relacionados con el autismo que se han relacionado con la función intestinal alterada en los últimos años, hallazgos que sugieren que el estreñimiento crónico, la diarrea, el reflujo y otros problemas intestinales comunes entre las personas autistas son más que comorbilidades curiosas o efectos secundarios de los medicamentos.


Del mismo modo, los ratones que carecen de una copia del gen del autismo FOXP1 también tienen alterada la función intestinal. "Encontramos una alteración realmente fuerte que podría explicar algunos de los rasgos que presentan los pacientes [portadores de mutaciones en FOXP1]", afirma la directora del estudio, Gudrun Rappold, genetista de la Universidad de Heidelberg (Alemania). Los ratones tienen una menor capacidad para empujar la comida del esófago al estómago y una menor contractilidad del colon, por lo que la comida tarda más en pasar por el intestino que en los ratones de tipo salvaje. Además, los genes regulados por FOXP1 en el cerebro también están desregulados en el tejido intestinal de los animales.


Rappold y Beate Niesler, genetista de la Universidad de Heidelberg, revisaron los estudios de 62 genes estrechamente relacionados con el autismo y descubrieron que más del 90% se expresan tanto en el intestino como en el cerebro. Pero en muchos casos aún no está claro si estos genes se expresan realmente en las neuronas entéricas o si las alteraciones de la función intestinal pueden atribuirse específicamente a las neuronas entéricas.


El sistema nervioso entérico es la "parte sucia" del sistema nervioso, afirma Hill-Yardin: Se sabe relativamente poco sobre él en comparación con el cerebro, y a menudo faltan herramientas para explorarlo y conocimientos previos. Pero esto está empezando a cambiar. Los investigadores han reunido un conjunto de herramientas para manipular la expresión génica en poblaciones concretas de neuronas intestinales, por ejemplo.


En el pasado, gran parte de la investigación sobre los problemas intestinales en el autismo se centraba en las presuntas diferencias en el microbioma entre autistas y controles. Pero Hill-Yardin y sus colaboradores demostraron que los ratones NLGN3 tienen una microbiota alterada en comparación con los ratones de tipo salvaje alojados en la misma jaula, lo que sugiere que la alteración de genes relacionados con el autismo podría incluso provocar cambios en el microbioma intestinal de las personas autistas. Otros investigadores teorizan que la alteración de la función del sistema nervioso autónomo puede cambiar la biología del intestino, incluida la remodelación del microbioma.



Células endoendocrinas en el intestino

Al igual que en el caso de los ratones FOXP1, los alimentos se desplazan más lentamente por el intestino de las larvas de pez cebra que carecen de una copia de SHANK3 que en los peces silvestres, lo que refleja el estreñimiento grave que suelen padecer los niños portadores de una mutación en SHANK3. Los investigadores han atribuido esta anomalía a la pérdida de células enteroendocrinas en la pared intestinal.


Las células enteroendocrinas, como su nombre indica, liberan diversas hormonas y se consideran parte del sistema endocrino. Pero los límites del sistema nervioso pueden ser difusos: estas células también liberan neurotransmisores, como la serotonina y el glutamato, y tienen procesos que sobresalen en el lumen del intestino para recoger información sobre su contenido, que luego transmiten al cerebro.


"Las células enteroendocrinas tienen claramente aspectos neuronales", afirma Dallman, director del estudio.


Algunas células enteroendocrinas son quimiosensibles e indican al intestino que reduzca sus contracciones cuando detectan azúcar o grasa, para facilitar la absorción de estos nutrientes. Otras son mecanosensibles y detectan cuándo un bolo fecal debe desplazarse y salir del organismo. "Son básicamente las células sensoriales del intestino", afirma Dallman.


Estas células enteroendocrinas mecanosensibles son las más afectadas en los peces SHANK3, según descubrieron Dallman y su equipo. "Significa que hay menos capacidad para transmitir al resto del organismo lo que ocurre en el lumen del intestino", explica. Esa menor capacidad se relaciona de nuevo con el estreñimiento que afecta a muchas personas portadoras de una mutación en SHANK3.


"Las células enteroendocrinas tienen claramente aspectos neuronales. Hay muchos indicios de que son neuronales". Julia Dallman

Dallman y su equipo tienen previsto realizar experimentos con tejido intestinal en placas de laboratorio para confirmar que la función intestinal alterada surge del intestino y no del cerebro en los peces SHANK3, y también tienen datos inéditos que implican a las células enteroendocrinas en los problemas intestinales de los peces que carecen de otro gen vinculado al autismo, SYNGAP1.


También están investigando si el uso de optogenética para activar la función de las células enteroendocrinas puede aliviar los problemas intestinales de los peces SHANK3. De ser así, las células podrían ser una diana terapéutica para reducir el estreñimiento en las personas.



Interocepción y barorreceptores

Los receptores sensoriales más conocidos son los que recogen información sobre la vista, el olfato, el gusto y las sensaciones táctiles del exterior del cuerpo. Pero también hay receptores sensoriales que controlan los procesos internos del cuerpo, contribuyendo a un sentido conocido como interocepción. Por ejemplo, los barorreceptores permiten a las personas percibir los latidos de su propio corazón.


Los datos del laboratorio de Cascio indican que algunas personas autistas tienen dificultades para discernir si los latidos de su corazón coinciden o no con un pulso de luz o sonido. Este hallazgo sugiere que algunos autistas tienen problemas para integrar señales internas y externas, lo que podría contribuir a la ansiedad, afirma Cascio.


Aún no está claro si estas diferencias surgen en los receptores sensoriales que recogen la información interna o en las regiones del cerebro que procesan esta información. Pero en estudios de imagen cerebral, Cascio no ha encontrado diferencias entre autistas y neurotípicos en la actividad de las áreas cerebrales que procesan la información interoceptiva. Teniendo en cuenta estos resultados, "es lógico pensar que podría haber más bien una diferencia periférica", afirma Cascio.


Los autistas tienden a ser más conscientes de una amplia gama de sensaciones internas que los neurotípicos, según los cuestionarios. Esta mayor conciencia podría contribuir a la sensación de agobio sensorial que manifiestan muchos autistas, dice Lisa Quadt, investigadora de neurociencia de la Universidad de Sussex (Reino Unido).


"Hubo un participante que lo expresó con bellas palabras: 'cuanto más precisas eran mis señales internas, menos abrumador era el mundo exterior'". Lisa Quadt

Quadt y sus colegas han encontrado pruebas de que los tratamientos no farmacológicos para mejorar la conciencia y la interpretación de las señales interoceptivas podrían ayudar a aliviar algunas de las dificultades que los autistas encuentran en su vida cotidiana. En uno de los mayores ensayos aleatorizados sobre ansiedad en adultos autistas realizados hasta la fecha, los investigadores probaron una intervención de este tipo, denominada Aligning Dimensions of Interoceptive Experience (ADIE), diseñada en consulta con personas autistas.


Al cabo de seis semanas, 60 adultos autistas que recibieron ADIE (que incluía proporcionarles información sobre la exactitud del recuento de sus latidos) experimentaron una disminución de sus niveles de ansiedad de fondo, en comparación con 60 adultos autistas que no recibieron la intervención. Además, disminuyeron las puntuaciones de los participantes en un cuestionario que mide a grandes rasgos el grado de conciencia de las personas sobre diversas señales corporales.


"Puede que en estas 45 preguntas haya una que se refiera a los latidos del corazón, pero [el cuestionario] trata de lo que ocurre en todo el cuerpo", afirma Quadt. "Así que me pareció genial que este único canal que mejoramos -el latido del corazón que se hizo más preciso- tuviera este efecto en todo el cuerpo".


Motoneuronas periféricas

Las alteraciones en los genes relacionados con el autismo también pueden afectar a la función de las motoneuronas, que se comunican con los músculos para orquestar los movimientos corporales. Mediante el estudio de ratones carentes de SHANK3 y de tejido de personas con síndrome de Phelan-McDermid, los investigadores establecieron que la falta de SHANK3 altera el desarrollo de las motoneuronas, las uniones neuromusculares y los músculos esqueléticos.


"Todo el sistema motor está alterado", afirma Tobias Böckers, jefe del estudio y neurobiólogo de la Universidad de Ulm (Alemania). Estos datos podrían ayudar a explicar por qué las personas con síndrome de Phelan-McDermid tienen un tono muscular bajo, y apuntan a la posible implicación del sistema nervioso periférico en los problemas motores del autismo en general.


En un estudio de seguimiento, los investigadores demostraron que SHANK3 también se expresa en oligodendrocitos y células de Schwann, responsables de la formación de mielina, la vaina aislante alrededor de las neuronas que ayuda a que las señales se transmitan con rapidez. Los ratones que carecen de SHANK3 presentan niveles reducidos de proteínas de mielina en el sistema nervioso central, pero mayores en el periférico, lo que sugiere que la velocidad de transmisión y procesamiento de la información puede verse alterada de forma compleja.


A su vez, los hallazgos sugieren que las características del síndrome de Phelan-McDermid pueden no deberse únicamente a un problema de neurodesarrollo en el cerebro, sino a una interacción entre una entrada alterada de la periferia y un desarrollo cerebral perturbado. "Esto hace que la historia sea mucho más complicada" que la visión convencional del neurodesarrollo centrada en el cerebro, afirma Böckers.


Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/AJTE9272


https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/on-the-periphery-thinking-outside-the-brain-offers-new-ideas-about-autism/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=e0f75bda9a-WEEKLY+20230415+%28OUTSIDE%29&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-e0f75bda9a-168813249



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