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¿Probando la terapia genética para el autismo en ratones? Considere sus controles


Los ratones con una mutación en SHANK3 construyen nidos más pequeños que los controles. jxfzsy / iStock




POR NICHOLETTE ZELIADT

Fuente: Spectrum / 03/10/DE 2019

Fotografía: jxfzsy / iStock




Eliminar la mutación de un gen del autismo puede revertir algunos rasgos del autismo en ratones, según un nuevo estudio (1).

Pero los resultados pueden ser una casualidad: Los investigadores vieron algunas de las mismas mejoras en los controles.


"No puedo interpretar nuestros resultados", dice Craig Powell, profesor y catedrático de neurobiología de la Universidad de Alabama en Birmingham. "No se puede decir que la reversión genética no funciona, en base a nuestros datos, pero tampoco podemos interpretarla como una reversión genética exitosa".


Los estudios han demostrado que estrategias similares pueden aliviar los rasgos asociados con las mutaciones en los genes del autismo UBE3A, SYNGAP1 y MECP (2).


El nuevo estudio observó a ratones portadores de una mutación en SHANK3, un gen de alto riesgo de autismo. Los resultados plantean preocupaciones sobre un estudio de 2016 realizado por un equipo diferente en el que los investigadores también revirtieron algunos rasgos del autismo en ratones después de reinstalar SHANK3. Esos resultados pueden ser aún válidos, pero ese estudio no incluyó ciertos tipos de controles cruciales, por lo que no está claro, dice Powell. (Guoping Feng, investigador principal del trabajo de 2016, no respondió a múltiples solicitudes de comentarios).


Los nuevos resultados generalmente enfatizan la importancia de monitorear cuidadosamente los controles en estudios como este.


Los investigadores que intentan realizar experimentos similares deben prestar atención, dice Gavin Rumbaugh, profesor de neurociencia del Instituto de Investigación Scripps en Júpiter, Florida, quien no participó en el estudio.


"Es enormemente costoso y consume mucho tiempo", dice. "Pero hay que tener cuidado con estos controles, porque si no lo tienes, vas a malinterpretar tus datos."


Prueba de recorte


Powell y sus colegas hicieron ratones con una mutación en SHANK3 que imita la encontrada en una persona con autismo. Los mutantes responden de manera diferente a las situaciones novedosas que los controles. También tienen problemas de movimiento y muestran señales débiles en una región del cerebro.


Los investigadores diseñaron los ratones de manera que la porción mutada de ADN pueda ser cortada por una enzima llamada Cre recombinasa - pero sólo cuando una droga llamada tamoxifeno está presente.


Los investigadores criaron ratones de control con diferentes combinaciones de características: presencia y ausencia de Cre; presencia y ausencia de tamoxifeno; presencia y ausencia de la mutación. También controlaron los antecedentes genéticos de los ratones.


Estos experimentos cuidadosamente controlados mostraron que, aunque la eliminación de la mutación mejora algunos de los rasgos en los ratones adultos, los mutantes con Cre parecen mejorar incluso sin recibir este tratamiento. Los hallazgos sugieren que la propia enzima Cre altera la actividad neuronal y el comportamiento.


Los investigadores encontraron cierto apoyo a esta idea cuando compararon dos grupos de ratones no tratados sin la mutación: Los que producían Cre tenían una comunicación neuronal más débil que los que no lo hacían. Los resultados aparecieron el 27 de septiembre en eNeuro.


El cuidado del estudio con los controles es ejemplar, dicen los expertos.


"Esta es la forma en que se debe realizar un experimento", dice Ype Elgersma, profesor de neurociencia molecular en la Universidad Erasmus de Rotterdam, Holanda. "Pero es una cantidad tan grande de trabajo que a la gente le gusta saltarse algunos de esos controles."

Sin embargo, los investigadores no están preparados para descartar los resultados del estudio de 2016 basado en los nuevos hallazgos.


Powell dice que las diferencias en el diseño de los dos estudios hacen difícil compararlos directamente. El estudio de 2016 también demostró que cuanto antes se restaure SHANK3, más mejoran los ratones.


"Cuando lo revirtieron antes en la vida, vieron la reversión de más cosas, así que, en sus manos, no fue sólo un efecto Cre", dice Powell. "Todavía hay algo de validez en [esos] hallazgos".



REFERENCIAS


1. Speed H.E. et al. eNeuro Epub antes de impresión (2019) PubMed.



TAGS: autismo, modelos de ratón, comportamiento repetitivo, SHANK3, sinapsis






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