¿Pueden los cerebros cultivados en el laboratorio ser conscientes?




POR SARA REARDON

Nature / News Futute / 27/10/2020

Ilustración de Fabio Buonocore


Un puñado de experimentos están planteando preguntas sobre si los grupos de células y los cerebros desencarnados podrían ser sensibles, y cómo sabrían los científicos si lo fueran.

En el laboratorio de Alysson Muotri, cientos de cerebros humanos en miniatura, del tamaño de semillas de sésamo, flotan en las placas de Petri, provocando una chispa de actividad eléctrica.

Estas diminutas estructuras, conocidas como organoides cerebrales, crecen a partir de células madre humanas y se han convertido en un accesorio familiar en muchos laboratorios que estudian las propiedades del cerebro. Muotri, un neurocientífico de la Universidad de California en San Diego (UCSD), ha encontrado algunas formas inusuales de desplegar su. Ha conectado organoides a robots andantes, ha modificado sus genomas con genes de Neandertal, los ha puesto en órbita a bordo de la Estación Espacial Internacional y los ha usado como modelos para desarrollar sistemas de inteligencia artificial más parecidos a los humanos. Al igual que muchos científicos, Muotri se ha dedicado temporalmente a estudiar el COVID-19, utilizando organoides del cerebro para probar cómo se comportan las drogas contra el coronavirus SARS-CoV-2.

Pero un experimento ha atraído más escrutinio que los otros. En agosto de 2019, el grupo de Muotri publicó un artículo en Cell Stem Cell en el que informaba de la creación de organoides del cerebro humano que producían ondas coordinadas de actividad, parecidas a las que se ven en los bebés prematuros (1). Las ondas continuaron durante meses antes de que el equipo cerrara el experimento.

Este tipo de actividad eléctrica coordinada en todo el cerebro es una de las propiedades del cerebro consciente. El hallazgo del equipo llevó a los éticos y científicos a plantear una serie de preguntas morales y filosóficas sobre si se debería permitir que los organoides alcancen este nivel de desarrollo avanzado, si los organoides "conscientes" podrían tener derecho a un tratamiento especial y a derechos que no se conceden a otros grupos de células y la posibilidad de que la conciencia se pueda crear desde cero.

La idea de cerebros sin cuerpo y autoconscientes ya estaba en la mente de muchos neurocientíficos y bioéticos. Sólo unos meses antes, un equipo de la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, anunció que había devuelto al menos parcialmente la vida a los cerebros de cerdos que habían sido matados horas antes. Al extraer los cerebros de los cráneos de los cerdos e infundirles un cóctel químico, los investigadores revivieron las funciones celulares de las neuronas y su capacidad para transmitir señales eléctricas (2).

Otros experimentos, como los esfuerzos por añadir neuronas humanas a los cerebros de los ratones, están planteando interrogantes, y algunos científicos y expertos en ética argumentan que estos experimentos no deberían permitirse.

Los estudios han sentado las bases para un debate entre los que quieren evitar la creación de la conciencia y los que ven en los organoides complejos un medio para estudiar las devastadoras enfermedades humanas. Muotri y muchos otros neurocientíficos piensan que los organoides del cerebro humano podrían ser la clave para entender las condiciones humanas únicas como el autismo y la esquizofrenia, que son imposibles de estudiar en detalle en los modelos de ratones. Para lograr este objetivo, dice Muotri, él y otros podrían necesitar crear consciencia deliberadamente.

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Los investigadores piden ahora un conjunto de directrices, similares a las utilizadas en la investigación animal, para guiar el uso humanitario de los organoides del cerebro y otros experimentos que podrían lograr la conciencia. En junio, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de los Estados Unidos iniciaron un estudio con el objetivo de esbozar los posibles problemas legales y éticos asociados a los organoides cerebrales y las quimeras humano-animales.

Las preocupaciones sobre los cerebros cultivados en laboratorio también han puesto de manifiesto un punto ciego: los neurocientíficos no tienen una forma consensuada de definir y medir la conciencia. Sin una definición de trabajo, los éticos se preocupan de que sea imposible detener un experimento antes de que cruce una línea.

La actual cosecha de experimentos podría forzar la cuestión. Si los científicos se convencen de que un organoide ha ganado conciencia, podrían tener que darse prisa y ponerse de acuerdo en una teoría de cómo sucedió eso, dice Anil Seth, un neurocientífico cognitivo de la Universidad de Sussex, cerca de Brighton, Reino Unido. Pero, dice, si la teoría favorita de una persona considera que el organoide es consciente, mientras que la de otra no, cualquier confianza en que se haya alcanzado la conciencia se desvanece. "La confianza depende en gran medida de la teoría en la que creemos. Es una circularidad."


Los estados conscientes


Crear un sistema consciente podría ser mucho más fácil que definirlo. Los investigadores y los clínicos definen la conciencia de muchas maneras diferentes para diversos propósitos, pero es difícil sintetizarlos en una definición operacional clara que pueda ser usada para decidir el estado de un cerebro cultivado en el laboratorio.

Los médicos suelen evaluar el nivel de conciencia de los pacientes en estado vegetativo en función de si la persona parpadea o se estremece en respuesta al dolor u otros estímulos. Usando lecturas de electroencefalograma (EEG), por ejemplo, los investigadores también pueden medir cómo responde el cerebro cuando se le aplica un pulso eléctrico. Un cerebro consciente mostrará una actividad eléctrica mucho más compleja e impredecible que uno inconsciente, que responde con patrones simples y regulares.

Pero tales pruebas podrían no sondear adecuadamente si una persona carece de conciencia. En estudios de imágenes cerebrales de personas que están en coma o en estado vegetativo, los científicos han demostrado que los individuos que no responden pueden mostrar alguna actividad cerebral que les recuerde a la conciencia - como la actividad en las áreas motoras cuando se les pide que piensen en caminar (3).

En el desarrollo de los organoides del cerebro humano, las células pre-neuronales (rojas) se convierten en neuronas (verdes), que se conectan en redes (blancas).


En cualquier caso, las pruebas médicas estándar de conciencia son difíciles de aplicar a las células cerebrales cultivadas en platos, o cerebros de animales sin cuerpo. Cuando Muotri sugirió que los patrones de disparo de sus organoides eran tan complejos como los de los bebés prematuros, la gente no estaba segura de qué hacer con eso. Algunos investigadores no consideran que la actividad cerebral de un bebé prematuro sea lo suficientemente compleja para ser clasificada como consciente. Y los organoides no pueden parpadear o retroceder ante un estímulo doloroso, así que no pasarían la prueba clínica de conciencia.

Por el contrario, es mucho más probable que un cerebro intacto de un cerdo recién matado tenga las estructuras necesarias para la conciencia, así como los cables creados por los recuerdos y experiencias que el animal tuvo mientras estaba vivo. "Pensando en un cerebro que ha sido llenado con todo esto, es difícil imaginar que el cerebro estaría vacío", dice Jeantine Lunshof, una filósofa y neuroeticista de la Universidad de Harvard en Cambridge, Massachusetts. "Lo que pueden hacer en términos de pensamiento no lo sé, pero seguro que no es cero", dice Lunshof. Devolver un cerebro muerto a una apariencia de vida, como lo hizo el equipo de Yale, podría tener el potencial de restaurar un grado de conciencia, aunque los científicos se esforzaron por evitarlo usando agentes químicos bloqueadores que impidieron la actividad de todo el cerebro.

Los investigadores están de acuerdo en que deben tomar en serio las posibilidades planteadas por estos estudios. En octubre de 2019, la UCSD celebró una conferencia de alrededor de una docena de neurocientíficos y filósofos, junto con estudiantes y miembros del público, con la intención de establecer y publicar un marco ético para futuros experimentos. Pero el trabajo se ha retrasado durante meses, en parte porque varios de los autores no pudieron ponerse de acuerdo sobre los requisitos básicos de la conciencia.


Cada vez más complejo


Casi todos los científicos y éticos están de acuerdo en que, hasta ahora, nadie ha creado conciencia en el laboratorio. Pero se preguntan a sí mismos qué es lo que hay que tener en cuenta, y qué teorías de la conciencia podrían ser más relevantes. Según una idea llamada teoría de la información integrada, por ejemplo, la conciencia es un producto de la densidad de las redes neuronales conectadas a través del cerebro. Cuantas más neuronas interactúen entre sí, mayor será el grado de conciencia, una cantidad conocida como phi. Si phi es mayor que cero, el organismo se considera consciente.

La mayoría de los animales llegan a esta barra, según la teoría. Christof Koch, presidente del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro en Seattle, Washington, duda que cualquier organoide existente pueda alcanzar este umbral, pero admite que uno más avanzado podría hacerlo.

Otras teorías de la conciencia que compiten entre sí, requieren una entrada sensorial o patrones eléctricos coordinados a través de múltiples regiones del cerebro. Una idea conocida como la teoría del espacio de trabajo global, por ejemplo, postula que la corteza prefrontal del cerebro funciona como una computadora, procesando las entradas sensoriales e interpretándolas para formar un sentido de ser. Debido a que los organoides no tienen una corteza prefrontal y no pueden recibir entradas, no pueden ser conscientes. "Sin entrada y salida, las neuronas pueden estar hablando entre ellas, pero eso no significa necesariamente algo parecido al pensamiento humano", dice Madeline Lancaster, bióloga del desarrollo de la Universidad de Cambridge, Reino Unido.

Sin embargo, conectar los organoides con los órganos podría ser una tarea bastante simple. En 2019, el equipo de Lancaster cultivó organoides del cerebro humano junto a la columna vertebral y el músculo de la espalda de un ratón. Cuando los nervios del organoide humano se conectaron con la columna vertebral, los músculos comenzaron a contraerse espontáneamente (4).



La bióloga del desarrollo Madeline Lancaster trabaja con organoides para estudiar la organización y los trastornos del cerebro en su laboratorio de la Universidad de Cambridge, Reino Unido.


La mayoría de los organoides están construidos para reproducir sólo una porción del cerebro - la corteza. Pero si se desarrollan lo suficiente y con los tipos adecuados de factor de crecimiento, las células madre humanas recrean espontáneamente muchas partes diferentes del cerebro, que luego comienzan a coordinar su actividad eléctrica. En un estudio publicado en 2017, la bióloga molecular Paola Arlotta de la Universidad de Harvard convenció a las células madre para que se convirtieran en organoides cerebrales compuestos de muchos tipos diferentes de células, incluyendo células sensibles a la luz como las que se encuentran en la retina (5). Cuando se expusieron a la luz, las neuronas de los organoides comenzaron a dispararse. Pero el hecho de que estas células estuvieran activas no significa que los organoides pudieran ver y procesar información visual, dice Arlotta. Simplemente significa que podían formar los circuitos necesarios.

Arlotta y Lancaster piensan que sus organoides son demasiado primitivos para ser conscientes, porque carecen de las estructuras anatómicas necesarias para crear complejos patrones de EEG. Aún así, Lancaster admite que para los organoides avanzados, depende de la definición. "Si pensabas que una mosca era consciente, es concebible que un organoide pudiera serlo", dice.

Sin embargo, Lancaster y la mayoría de los demás investigadores piensan que algo como un cerebro de cerdo revitalizado tendría muchas más probabilidades de alcanzar la conciencia que un organoide. El equipo que hizo el trabajo sobre los cerebros de cerdo, dirigido por el neurocientífico Nenad Sestan, estaba tratando de encontrar nuevas formas de revitalizar los órganos, no de crear conciencia. Los investigadores lograron que neuronas individuales o grupos dispararan y tuvieron cuidado de tratar de evitar la creación de ondas cerebrales generalizadas. Aún así, cuando el equipo de Sestan vio lo que parecía ser una actividad EEG coordinada en uno de los cerebros, detuvieron inmediatamente el proyecto. Incluso después de que un especialista en neurología confirmara que el patrón no era consistente con la conciencia, el grupo anestesió los cerebros como medida de precaución.

Sestan también se puso en contacto con los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (NIH) para que le orientaran sobre cómo proceder. El panel de neuroética de la agencia, que incluía a Lunshof e Insoo Hyun, un bioeticista de la Universidad Case Western de Cleveland, Ohio, evaluó el trabajo y acordó que Sestan debía continuar anestesiando los cerebros. Pero el panel no se ha decidido por una normativa más general, y no exige de forma rutinaria una evaluación bioética para las propuestas de organoides porque sus miembros piensan que es poco probable que surja la conciencia. El Instituto Nacional de Salud tampoco ha llegado a una definición de la conciencia. "Es tan flexible, que cada uno reclama su propio significado", dice Hyun. "Si no está claro que estamos hablando de lo mismo, es un gran problema para el discurso."



El neurocientífico Nenad Sestan usó la plataforma BrainEx para restaurar la actividad neuronal en cerebros de cerdos sin cuerpo.


Definiciones borrosas


Algunos piensan que es inútil incluso tratar de identificar la conciencia en cualquier tipo de cerebro mantenido en el laboratorio. "Es simplemente imposible decir cosas significativas sobre lo que estos racimos de células cerebrales podrían pensar o percibir, dado que no entendemos la conciencia", dice Steven Laureys, un neurólogo de la Universidad de Lieja en Bélgica, que fue pionero en algunas de las medidas de conciencia basadas en imágenes en personas en estado vegetativo. "No deberíamos ser demasiado arrogantes". Las investigaciones futuras deben proceder con mucho cuidado, dice.

Laureys y otros señalan que es probable que la experiencia de un organoide sea muy diferente de la de un bebé prematuro, un humano adulto o un cerdo, y no es directamente comparable. Además, las estructuras de un organoide podrían ser demasiado pequeñas para medir su actividad con precisión, y las similitudes entre los patrones de EEG de los organoides y los cerebros de los bebés prematuros podrían ser coincidentes. Otros científicos que trabajan en organoides cerebrales están de acuerdo con Laureys en que la pregunta de si un sistema es consciente podría ser incontestable. Muchos evitan la idea por completo. "No sé por qué trataríamos de hacer esa pregunta, porque este sistema no es el cerebro humano", dice Sergiu Pasca, un neurocientífico de la Universidad de Stanford en California. "Están hechos de neuronas, las neuronas tienen actividad eléctrica, pero tenemos que pensar cuidadosamente en cómo compararlos."

Muotri quiere que sus sistemas organoides sean comparables, al menos en algunos aspectos, con los cerebros humanos, para poder estudiar los trastornos humanos y encontrar tratamientos. Su motivación es personal: su hijo de 14 años tiene epilepsia y autismo. "Él lucha duro en la vida", dice Muotri. Los organoides cerebrales son una vía prometedora, porque recapitulan las primeras etapas del cableado cerebral, que son imposibles de estudiar a medida que se desarrolla un embrión humano. Pero el estudio de los trastornos del cerebro humano sin un cerebro plenamente funcional, dice, es como estudiar un páncreas que no produce insulina. "Para llegar a eso, necesito un modelo organoide cerebral que realmente se parezca a un cerebro humano. Podría necesitar un organoide que se vuelva consciente".

Muotri dice que es agnóstico sobre qué definición usar para decidir si un organoide alcanza la conciencia. En algún momento, dice, los organoides podrían incluso ayudar a los investigadores a responder preguntas sobre cómo los cerebros producen estados de conciencia. Por ejemplo, el matemático Gabriel Silva de la UCSD está estudiando la actividad neuronal en los organoides de Muotri para desarrollar un algoritmo que describa cómo el cerebro genera la conciencia (6). El objetivo de su proyecto, parcialmente financiado por Microsoft, es crear un sistema artificial que funcione como la conciencia humana.

Por el momento, no hay regulaciones en los Estados Unidos o en Europa que impidan a un investigador crear conciencia. El panel de academias nacionales planea publicar un informe a principios del próximo año, en el que se esbozarán las últimas investigaciones y se emitirá un juicio sobre si se necesitan regulaciones. Los miembros planean sopesar cuestiones como la de obtener el consentimiento de las personas para desarrollar sus células en organoides del cerebro, y cómo estudiar y eliminar los organoides de forma humana. La Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre también está trabajando en directrices sobre los organoides, pero no está abordando la conciencia porque no cree que la ciencia esté todavía allí.

Hyun dice que el panel de neuroética del NIH no ha visto aún ninguna propuesta para crear organoides complejos y conscientes que requieran nuevas directrices. Y Muotri dice que tampoco sabe de nadie más que intente deliberadamente crear organoides conscientes, aunque un organoide lo suficientemente complejo podría, según algunas definiciones, alcanzar ese estado accidentalmente.

Aún así, Muotri y otros dicen que acogerían con agrado algunas directrices. Éstas podrían incluir la exigencia a los científicos de justificar el número de organoides del cerebro humano que utilizan, de utilizarlos sólo para investigaciones que no se pueden hacer de otra manera, de restringir la cantidad de dolor que se les puede infligir, y de deshacerse de ellos de forma humana.

Disponer de ese asesoramiento con antelación ayudaría a los investigadores a sopesar los costos y beneficios de crear entidades conscientes. Y muchos investigadores subrayan que tales experimentos tienen el potencial de producir importantes conocimientos. "Hay personas verdaderamente conscientes ahí fuera con trastornos neurológicos sin tratamiento", dice Lancaster. "Si detuviéramos toda esta investigación debido al experimento del pensamiento filosófico", añade, "eso sería muy perjudicial para los seres humanos reales que necesitan algún nuevo tratamiento".

Sin embargo, los tratamientos aún podrían ser probados en organoides cerebrales hechos con células madre de ratones, o en modelos animales regulares. Tales experimentos también podrían informar las discusiones sobre el uso ético de los organoides humanos. Por ejemplo, a Hyun le gustaría ver a los investigadores comparar los patrones de EEG de los organoides del cerebro de los ratones con los de los ratones vivos, lo que podría indicar qué tan bien los organoides humanos recapitulan el cerebro humano.

Por su parte, Muotri ve poca diferencia entre trabajar en un organoide humano o en un ratón de laboratorio. "Trabajamos con modelos animales que son conscientes y no hay problemas", dice. "Necesitamos avanzar y si resulta que se vuelven conscientes, para ser honesto no lo veo como algo importante".

Nature 586, 658-661 (2020)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02986-y



Referencias


1. Trujillo, C. A. et al. Cell Stem Cell 25, 558–569 (2019).

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2. Vrselja, Z. et al. Nature 568, 336–343 (2019).

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3. Monti, M. M. et al. N. Engl. J. Med. 362, 579–589 (2010).

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4. Giandomenico, S. L. et al. Nature Neurosci. 22, 669–679 (2019).

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5. Quadrato, G. et al. Nature 545, 48–53 (2017).

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6. Silva, G. A., Muotri, A. R. & White, C. Preprint at biorXiv https://doi.org/10.1101/2020.07.28.225631 (2020).

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02986-y?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=1864e80fbb-EMAIL_CAMPAIGN_2020_10_29_04_36&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-1864e80fbb-168813249