Un estimulante restablece la señalización celular y alivia los problemas de comportamiento en animal

Señales interrumpidas: Los peces cebra a los que les faltan las dos copias del gen CHD7 (derecha) tienen menos células cerebrales que producen el neurotransmisor inhibidor GABA que los peces con dos copias intactas (izquierda).

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 28/05/2021

Fotografía: Spectrum

El fármaco estimulante efedrina podrian ayudar contra el Sindrome CHARGE, una enfermedad que puede causar distintos trastornos, entre ellos el autismo.

Los gusanos y los peces cebra a los que les faltan las dos copias del gen CHD7 presentan una vía de señalización celular alterada, una escasez de neuronas inhibidoras y problemas de comportamiento. El fármaco estimulante efedrina restablece todos estos cambios, según un nuevo estudio.

Las personas con una copia mutada del CHD7 suelen padecer el síndrome CHARGE, una enfermedad que puede causar defectos cardíacos y oculares, retraso en el crecimiento, trastorno por déficit de atención e hiperactividad y autismo.

Los peces cebra que carecen de ambas copias del gen son hiperactivos por la noche, a diferencia de los controles y los peces que carecen de una sola copia, según el nuevo estudio.

"Esto nos hizo pensar que algo podría estar fallando en los circuitos del cerebro", dice el investigador principal, Kessen Patten, profesor asociado de genética y enfermedades neurodegenerativas en el Institut national de la recherche scientifique de Quebec (Canadá).

Patten y sus colegas descubrieron que los peces muestran una desregulación en la vía de señalización MAPK/ERK, que interviene en el crecimiento celular y está implicada en otros trastornos del neurodesarrollo relacionados con el autismo. Los animales también tienen menos interneuronas que producen ácido gamma-aminobutírico (GABA), que amortigua las señales excitatorias en el cerebro. Una teoría común sobre el autismo sostiene que la enfermedad está causada por un desequilibrio en la señalización excitatoria.

No está del todo claro hasta qué punto el modelo de pez cebra es relevante para las personas con mutaciones en CHD7, dice Carlos Parras, investigador del Instituto del Cerebro de París (Francia), que no participó en el estudio. Las personas con síndrome CHARGE suelen tener una sola copia alterada del gen, mientras que los peces tienen dos. Pero como el tratamiento de los peces poco después de su eclosión restauró la señalización cerebral y el comportamiento atípicos, dice, es posible que la administración de un fármaco durante el desarrollo del cerebro pueda ayudar de forma similar a las personas.

Efectos en cascada

Utilizando una etiqueta fluorescente, Patten y sus colegas encontraron un número significativamente menor de interneuronas GABAérgicas en los cerebros de los peces cebra larvales que carecen de CHD7 que en los de los controles. La tinción celular reveló además que los precursores de estas células, denominados neuronas progenitoras, no se diferenciaban eficazmente.

Dado que las larvas y los peces recién nacidos tienen tan pocas células, el análisis parece "muy preliminar", dice Parras. "Para mí, no está claro cómo la pérdida de CHD7 está mediando este efecto".

Pero Patten y su equipo proponen que la pérdida de CHD7 inicia una cascada de efectos: Suprime la expresión de PAQR3B, un gen que inhibe la vía de señalización celular MAPK/ERK, lo que a su vez provoca un menor número de interneuronas GABAérgicas e hiperactividad en los animales.

La secuenciación del ARN mostró que los peces con CHD7 tenían más de 1.000 genes desregulados, entre ellos muchos implicados en la señalización MAPK; el PAQR3B era el más desregulado de todos. Un análisis similar de células de personas con una copia mutada de CHD7 también mostró la desregulación de PAQR3B.

Los genes reporteros fluorescentes en gusanos Caenorhabditis elegans también revelaron que la pérdida de CHD7 alteraba las redes de señalización de GABA. Los gusanos modelo mostraban una capacidad de natación reducida en comparación con los controles.

El trabajo se publicó en abril en EMBO Reports.

Tratamiento estimulante

El aumento de la expresión de PAQR3B en las larvas de pez cebra modelo mediante la inyección de ARN mensajero de PAQR3B mejoró, aunque no restauró totalmente, el desarrollo de las células GABA. Y el tratamiento de los peces con dos fármacos que activan los receptores GABA restableció su actividad nocturna a los niveles observados en los controles.

Pero para encontrar el mejor objetivo en la cascada de efectos, el equipo recurrió al modelo C. elegans para examinar 3.850 fármacos, 49 de los cuales mejoraban la capacidad de nadar de los gusanos. El equipo de Patten probó los tres compuestos que tenían los efectos más fuertes en los gusanos del pez CHD7. Descubrieron que uno de ellos, el estimulante efedrina, restablecía significativamente la función de las neuronas GABA y suprimía la hiperactividad de los peces.

Este resultado apoya la idea de que "el defecto GABAérgico era responsable, al menos en parte, de los defectos de comportamiento en los animales mutantes CHD7", dice Parras.

La efedrina es un estimulante que funciona de forma similar a la anfetamina, un tratamiento de primera línea para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Ambos aumentan los niveles de GABA en las personas. Algo similar podría estar ocurriendo en este modelo, dice Patten, pero sus resultados no sugieren que las personas con síndrome de CHARGE deban tomar efedrina, que puede causar problemas cardiovasculares a dosis más altas.

"Queda mucho por hacer antes de poder ir a la clínica y dársela a los pacientes", dice.

https://www.spectrumnews.org/news/stimulant-restores-cell-signaling-eases-behavior-issues-in-animals-missing-autism-gene/