Un estudio de los mecanismos de tratamiento con oxitocina a largo plazo mejora signos autistas

Actualizado: 17 de nov de 2020


El tratamiento con oxitocina atenúa la actividad de la amígdala en el autismo: un estudio de los mecanismos de tratamiento con oxitocina a largo plazo mejora signos autistas




POR SYLVIE BERNAERTS, BART BOETS, JEAN STEYAERT, NICOLE WENDEROTH & KAAT ALAERTS

Fuente: Nature/Translacional Psychiatry / 06/11/2020

Fotografía: Pixabay



Translacional Psychiatry volumen 10, Número de artículo: 383 (2020)


Citar este artículo

Bernaerts, S., Boets, B., Steyaert, J. et al. Oxytocin treatment attenuates amygdala activity in autism: a treatment-mechanism study with long-term follow-up. Transl Psychiatry 10, 383 (2020). https://doi.org/10.1038/s41398-020-01069-w

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· Recibido 9 abril 2020

· Revisado 29 septiembre 2020

· Aceptedo 20 octubre 2020

· Publicado 6 noviembre 2020

· DOIhttps://doi.org/10.1038/s41398-020-01069-w




Resumen


La administración intranasal del neuropéptido oxitocina (IN-OT) se considera cada vez más como un posible tratamiento para atacar los síntomas centrales del trastorno del espectro autista (TEA), pero los efectos del uso continuo en los sustratos neurales están bastante inexplorados y se desconocen los efectos a largo plazo. En este estudio doble ciego, aleatorio y controlado por placebo, investigamos los efectos del tratamiento de una sola dosis y de múltiples dosis de IN-OT (4 semanas de administraciones diarias (24 UI)) en la actividad cerebral relacionada con el procesamiento de los estados emocionales. Treinta y ocho hombres adultos con TEA (de entre 18 y 35 años) se sometieron a una resonancia magnética funcional del giro temporal posterior superior (pSTS) y las regiones de la amígdala mientras procesaban estados emocionales a partir de un movimiento biológico puntual. De acuerdo con investigaciones anteriores, una sola dosis de IN-OT indujo un aumento fiable de la actividad cerebral del pSTS durante el procesamiento del movimiento biológico puntual, pero no se indujeron cambios consistentes a largo plazo en la actividad del pSTS después del tratamiento de dosis múltiples. En cuanto a la amígdala bilateral, el tratamiento de dosis múltiples indujo una atenuación consistente en la actividad cerebral, que duró más que el período de administraciones reales hasta cuatro semanas y un año después del tratamiento.


De manera crítica, los participantes con atenuaciones más fuertes en la actividad de la amígdala mostraron mayores mejoras en el comportamiento, particularmente en términos de sentimientos auto-reportados de apego evasivo y funcionamiento social. Juntas, estas observaciones proporcionan una visión inicial de las consecuencias neurales duraderas del uso crónico de IN-OT en el funcionamiento de la amígdala y proporcionan las primeras indicaciones de que los efectos agudos frente a los crónicos de la administración de IN-OT pueden ser cualitativamente diferentes. Sin embargo, se justifican estudios más amplios para dilucidar aún más el impacto a largo plazo del tratamiento con IN-OT en los sustratos neurales humanos y sus consecuencias conductuales.



Introducción


La administración intranasal del neuropéptido oxitocina (IN-OT) se explora cada vez más como una posible farmacoterapia para tratar los síntomas centrales del trastorno del espectro autista, un trastorno prevalente del desarrollo neurológico caracterizado por deficiencias en el funcionamiento social y comunicativo y un comportamiento estereotipado y repetitivo. El OT es un neuropéptido producido por los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo y se ha implicado en actuar como un importante neuromodulador para mediar una amplia gama de comportamientos sociales complejos, incluyendo el vínculo interpersonal, el apego y el comportamiento afiliativo y cooperativo (revisado en las refs. 1,2,3).


Hasta la fecha, los estudios iniciales de administración de una sola dosis en el TEA han demostrado consistentemente mejoras en el comportamiento en varias tareas sociales (4,5,6,7,8) (revisado en la ref. 9). También varios estudios de administración de dosis múltiples mostraron mejoras clínicas en los síntomas del TEA después de 4, 5 o 6 semanas de administración de dosis múltiples IN-OT en adultos (10,11,12,13) y niños pequeños con TEA (14,15), aunque otros estudios de dosis múltiples no lograron replicar resultados clínicos positivos después de ensayos de 4 días u 8 semanas en niños (16) y adolescentes con TEA (17).


Mecánicamente, se ha propuesto que el impacto de la OT en la función cerebral humana implica un efecto ansiolítico de abajo hacia arriba para facilitar el comportamiento de acercamiento social, y un efecto de prominencia social de arriba hacia abajo para facilitar la atención y la percepción de las señales sociales (18,19,20,21). En consonancia con el efecto de saliencia social descendente, los estudios iniciales de neuroimágenes (tanto en individuos con desarrollo típico (revisados en la ref. 22) como en individuos con TEA (5), (23,24,25,26,27,28) proporcionaron pruebas de que la administración de una sola dosis de IN-OT puede alterar las activaciones en las regiones del cerebro implicadas en el procesamiento sociocomunicativo y las redes de saliencia, al modular la atención y la percepción de estímulos biológicamente relevantes, como la información social transmitida por los ojos, los rostros o el movimiento biológico (20). Por ejemplo, estudios anteriores de administración de IN-OT han demostrado una mejor percepción del movimiento biológico (29,30,31) y una mayor actividad en el surco temporal superior posterior (pSTS), una región central del cerebro que participa en el procesamiento sociocomunicativo (23).


Los estudios de la IN-OT también han destacado sistemáticamente la participación de la amígdala (32), una estructura neuronal clave asociada con la detección y el procesamiento de estímulos emocionalmente relevantes y la modulación de la excitación emocional (por ejemplo, ref. 33). A partir de la investigación en animales, la OT se ha implicado en la reducción de la reactividad de la amígdala mediante interneuronas GABAérgicas inhibitorias (34), noción que generalmente está respaldada por anteriores estudios de IRMF basados en tareas en seres humanos que muestran respuestas atenuadas de la amígdala después de la administración de una sola dosis de IN-OT (35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46) (en TEA (26,28). Sin embargo, en varios estudios también se ha informado de un aumento de la activación de la amígdala tras la administración de IN-OT (47,48,49,50) (en TEA (5), (23,25), y se han presentado varios factores dependientes de la persona (por ejemplo, el sexo, la psicopatología), y/o factores contextuales (por ejemplo, el tipo de tarea, la valencia del estímulo, la dosis) como posibles fuentes de variabilidad (examinados en las refs. 32,51). En particular, dado que la amígdala forma parte integrante del circuito de procesamiento de amenazas, así como de la red de prominencia (social), se ha sugerido que las direcciones opuestas de los efectos IN-OT sobre la actividad de la amígdala pueden reflejar su acción multifacética a nivel del cerebro (20). Específicamente, como propone el influyente "Modelo de adaptación social" de OT, se sugiere que el aumento de la reactividad de la amígdala tras la administración de IN-OT refleja un mecanismo neural para facilitar la atención y el procesamiento de las señales (sociales) salientes. Por otra parte, se prevé que la atenuación de la reactividad de la amígdala refleje el papel ansiolítico del OT en la regulación a la baja del afecto negativo, el retraimiento social y la angustia (20). En consecuencia, se sugiere que la dirección del efecto de la OT en los sustratos neuronales (reduciendo o facilitando la activación) depende principalmente de la adaptación (social) requerida (20). Por ejemplo, como se indica en Ma y otros (2016) (20), en el caso de las personas con temor y estrés social excesivos (por ejemplo, en las personas con trastorno de ansiedad social), la IN-OT puede atenuar principalmente la reactividad excesiva de la amígdala (41), mientras que en el caso de las personas con baja sensibilidad social de base (por ejemplo, en las personas con trastorno del espectro autista), la IN-OT puede mejorar principalmente la prominencia social y los sustratos neuronales subyacentes al procesamiento social (por ejemplo, los aumentos inducidos por la IN-OT en la actividad de la amígdala en el trastorno del espectro autista (5,23,25), pero véase refs. 26,28).


Hasta la fecha, los conocimientos sobre los efectos neuronales de la IN-OT han surgido principalmente de estudios de administración de una sola dosis. Un estudio anterior evaluó los efectos neuronales del tratamiento de dosis múltiples de IN-OT en adultos con TEA y demostró cambios fiables en la conectividad funcional y la actividad cerebral relacionada con las tareas en las regiones cingulares anteriores y prefrontales durante una tarea de juicio social después de 6 semanas de tratamiento con IN-OT. Sin embargo, debido al uso de un diseño cruzado, este último estudio no incluyó evaluaciones de seguimiento para evaluar posibles efectos neurales duraderos que duren más que el período de administración real de la IN-OT. Sin embargo, estas evaluaciones son importantes, ya que no puede descartarse la posibilidad de que el uso repetido de la IN-OT durante un período de tiempo más largo pueda inducir cambios duraderos en los circuitos del cerebro social y/o el sistema oxitocinérgico central. De hecho, a la luz del creciente número de ensayos que evalúan las respuestas clínicas del tratamiento con múltiples dosis de IN-OT en el TEA (10,11,14,15,16,17), parece crucial lograr una comprensión mecánica más profunda de los sustratos neuronales que subyacen a los efectos conductuales del tratamiento con múltiples dosis de IN-OT y, en particular, evaluar la posibilidad de consecuencias neuronales duraderas después del uso crónico de OT. Estos conocimientos serán esenciales para respaldar una mayor traducción y desarrollo de las terapias basadas en la OT a los entornos clínicos.


En el presente estudio con diseño paralelo aleatorio, doble ciego y controlado por placebo, nos propusimos examinar los efectos (duraderos) del tratamiento IN-OT sobre los sustratos neurales subyacentes al procesamiento sociocomunicativo en hombres adultos con TEA. El funcionamiento neuronal se evaluó antes y después del tratamiento IN-OT utilizando un paradigma de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) que implicaba el procesamiento de los estados emocionales a partir del movimiento biológico transmitido por las pantallas de punto de luz (PLD) de todo el cuerpo. Es importante señalar que el presente estudio no sólo evaluó los efectos neurales inmediatos inducidos después de la administración de una sola dosis de IN-OT. También se evaluaron los efectos neuronales del tratamiento de dosis múltiples (4 semanas de administraciones de una vez al día, 24 UI/día) y la posibilidad de efectos de retención neuronal duraderos en la misma muestra de individuos con TEA. Específicamente, se realizó una resonancia magnética fMRI: i) en la línea de base; ii) 30 minutos después de la administración de una sola dosis; iii) después del tratamiento de dosis múltiples de cuatro semanas, y en dos sesiones de seguimiento; iv) cuatro semanas; y v) un año después del tratamiento.


De acuerdo con el modelo de adaptación social de OT (20) y los estudios previos de administración de IN-OT (23), planteamos principalmente la hipótesis de una dosis única de IN-OT para mejorar el reclutamiento neuronal de las regiones pSTS, una estructura neuronal clave implicada en la percepción de movimiento biológico puntual y destacada como un área de disfunción en la TEA (revisada en la ref. 52). De manera similar, también planteamos principalmente la hipótesis de que una dosis única de IN-OT para mejorar la actividad de la amígdala al procesar los estados emocionales a partir del movimiento biológico; es decir, que reflejara una mayor sensibilidad social hacia los estímulos puntuales presentados después de IN-OT (20). Sin embargo, teniendo en cuenta el complejo papel de la amígdala y los resultados no concluyentes de estudios anteriores de administración de una sola dosis en la TEA (que informaban de aumentos (5,23,25) o disminuciones (26,28) de la actividad de la amígdala después de la IN-OT), no se descartó la posibilidad de encontrar un efecto atenuante de la IN-OT en la reactividad de la amígdala (es decir, que reflejara el papel ansiolítico de la OT en la reducción del afecto negativo, la retraimiento social y la angustia).


Un objetivo fundamental era determinar si el tratamiento de dosis múltiples podía inducir cambios similares o incluso mayores en la actividad del pSTS y la amígdala, y específicamente, si los cambios en la función neuronal durarían más tiempo que el período de administración real hasta cuatro semanas o incluso un año después del tratamiento. Análisis previos dentro de la misma muestra de individuos con TEA (13) han revelado que el tratamiento IN-OT de 4 semanas mejoró los síntomas del autismo, más notablemente en términos de conductas repetitivas (evaluadas con la Escala de Conductas Repetitivas-Revisada: RBS-R); sentimientos de evasión de apego (evaluados con la Medida de Apego de Adultos del Estado: SAAM) y, en una medida más variable, el funcionamiento social (evaluado con la Escala de Capacidad de Respuesta Social para Adultos: SRS-A). Para arrojar más luz sobre la base neural de estas respuestas clínicas, un objetivo clave del presente estudio fue explorar las relaciones "cerebro-comportamiento", es decir, evaluar si los cambios neurales inducidos por el OT están relacionados con estas identificaciones previas de mejoras conductuales duraderas en términos de conductas repetitivas y apego y/o funcionamiento social (véase "Materiales y métodos" y la ref. 13).



Materiales y métodos


Diseño general del estudio


En este estudio paralelo de dos brazos, doble ciego, aleatorio y controlado por placebo, evaluamos los efectos de la administración de oxitocina intranasal (IN-OT) en una dosis única y en múltiples dosis sobre la actividad cerebral durante el procesamiento de las emociones a partir de un movimiento biológico puntual en hombres adultos con TEA. Los cambios de la línea base (T0) en la actividad cerebral se evaluaron inmediatamente después de una dosis única de tratamiento IN-OT (SD), después de 4 semanas de administraciones diarias de IN-OT (T1), y en dos sesiones de seguimiento, 4 semanas (T2) y un año después del tratamiento (T3) (Fig. 1, diagrama de flujo CONSORT para el número de participantes incluidos en cada sesión de evaluación). Las evaluaciones neurales se realizaron en el Hospital Universitario de Lovaina (Lovaina, Bélgica) en el contexto de un estudio más amplio, que también incluyó evaluaciones del comportamiento (informadas en la ref. 13) y otras modalidades de exploración (por ejemplo, la resonancia magnética magnética en estado de reposo, informada en la ref. 53) (registrada en el registro de ensayos clínicos de la Unión Europea: Eudract 2014-000586-45 y clinicaltrial.gov: NCT02940574). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes del estudio. Los formularios de consentimiento y el diseño del estudio fueron aprobados por el Comité de Ética para la Investigación Biomédica de la Universidad de Lovaina, KU Leuven (S56327), de conformidad con el Código de Ética de la Asociación Médica Mundial (Declaración de Helsinki).




Fig. 1: Diagrama de flujo del CONSORCIO.


La resonancia magnética se realizó en la línea de base (T0); después de una dosis única de oxitocina o tratamiento con placebo (SD); después del tratamiento de 4 semanas (oxitocina/placebo) (T1); y en dos sesiones de seguimiento, 4 semanas (T2) y un año después del cese del tratamiento (T3). Un participante del grupo de oxitocina fue excluido de los análisis, debido a la autofinanciación de la participación (no relacionada con el tratamiento). Un participante del grupo de placebo fue excluido de los análisis de resonancia magnética debido a un movimiento excesivo de la cabeza dentro del escáner (desplazamiento medio del cuadro que excede de > 0,5 mm). Otros seis participantes (tres de oxitocina y tres de placebo) se perdieron en la sesión de seguimiento T3.





Participantes


Los participantes fueron reclutados principalmente en el Centro de Especialización en Autismo del Hospital Universitario de Lovaina entre abril de 2015 y diciembre de 2016. El diagnóstico de TEA fue realizado por un equipo multidisciplinario basado en los estrictos criterios del DSM-IV-TR (54). Antes del tratamiento, se adquirieron de todos los participantes el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo (ADOS) (55) y estimaciones de inteligencia (versión corta de seis subpruebas de la Escala de Inteligencia para Adultos Wechsler de Holanda-IV) (56) (Tabla 1).



Tabla 1: Características de los participantes.


(Véase en inglés en el siguiente enlace


https://www.nature.com/articles/s41398-020-01069-w/tables/1



Los criterios de inclusión comprendían el diagnóstico clínico de TEA, el sexo (masculino) y la edad (18-35 años). Los criterios de exclusión para la participación comprendían cualquier trastorno neurológico (por ejemplo, accidente cerebrovascular, epilepsia, conmoción cerebral); trastorno genético demostrado; o cualquier contraindicación para la resonancia magnética. Se examinó el uso actual de medicamentos psicoactivos y la presencia de trastornos psiquiátricos comórbidos (Tabla 1, Cuadro suplementario 1). Como se describe con más detalle en Métodos Suplementarios, los tamaños de las muestras se basaron en un estudio previo de IRMF que evaluó los efectos neuronales del tratamiento de dosis múltiples IN-OT en adultos con TEA (11).




Intervención


Los participantes fueron asignados para recibir IN-OT o PL basado en un orden aleatorio generado por computadora. Excepto el encargado de la aleatorización, todo el personal de investigación que llevaba a cabo el ensayo, los participantes y sus padres y/o parejas estaban cegados a la asignación del tratamiento. La IN-OT (Syntocinon®, Sigma-tau) y el PL (solución salina de cloruro de sodio) se administraron en frascos de vidrio ámbar de 15 ml con bomba dosificadora (ACA Pharma). Cada inhalación por fosa nasal contenía 4 unidades internacionales (UI) de OT.


Los participantes se autoadministraron una dosis diaria de 24 UI (3 inhalaciones por fosa nasal) durante 4 semanas consecutivas (28 dosis en total). Esta dosis está de acuerdo con estudios previos que evaluaban los efectos de una sola dosis de IN-OT en la cognición social (para su revisión ver ref. 3). Todos los participantes administraron la primera dosis delante del experimentador y recibieron instrucciones claras sobre el uso del aerosol nasal de acuerdo con las recomendaciones de Guastella y otros (2013) (57). En el primer uso, el aire presente en el aerosol nasal se eliminó bombeando el aerosol hasta que se observó una fina niebla. Se instruyó a los participantes para que mantuvieran una fosa nasal cerrada, respiraran profundamente por la nariz e inclinaran la cabeza ligeramente hacia atrás durante la administración nasal a fin de reducir al mínimo la pérdida gravitacional del aerosol. Durante el curso del tratamiento, se pidió a los participantes que administraran el aerosol nasal por la mañana, que llevaran un registro diario del momento en que se administró el aerosol nasal, y si estaban o no solos o en compañía de otras personas las dos primeras horas después de la administración. El porcentaje de días en que se administró el aerosol en presencia de otras personas fue similar para el grupo de tratamiento OT (36,6% SD 29,9) y PL (37,4% SD 24,1).


Todos los participantes fueron controlados in situ hasta aproximadamente dos horas después de la primera administración del aerosol nasal. Se proporciona información más detallada sobre la detección de efectos secundarios en Supplementary Methods y Bernaerts y otros (2020) (13).




Adquisición y manejo de datos de resonancia magnética


Adquisición de datos de resonancia magnética


Las imágenes anatómicas y de tareas relacionadas con la RMNf fueron adquiridas en un escáner de RMN de Philips 3.0 Tesla (Best, Holanda) con una bobina de cabeza de arreglo de fases de 8 canales en la línea de base (T0); después de una sola dosis de IN-OT (~45 min después de la administración) (SD); después de 4 semanas de tratamiento continuo de IN-OT (por lo menos 24 h después de la administración final) (T1); y en dos sesiones de seguimiento, 4 semanas (T2) y 1 año después del tratamiento (T3). En Métodos complementarios se proporciona información detallada sobre los parámetros de exploración.



El paradigma experimental de la fMRI


Durante la exploración funcional por resonancia magnética basada en tareas, los participantes realizaron una tarea de procesamiento de emociones (basada en el trabajo previo de nuestro laboratorio (31,58,59,60), que implicaba el reconocimiento de estados emocionales positivos y negativos (felicidad, ira) de los PLD de cuerpo entero (véase la Fig. 1A suplementaria para una visualización de un PLD ejemplar) (véase la ref. 61 para una descripción detallada de los PLD adoptados). Durante la exploración por RMNf, los participantes realizaron seis bloques de la tarea de emoción (12 pruebas/bloque, 4 s cada uno) intercalados con seis bloques de una tarea de control, que implicaba la detección de cambios de color en versiones codificadas de los PLD. Los bloques de descanso (12 s) se presentaron entre los bloques de la tarea (fijación en cruz blanca) (véase la Fig. 1A suplementaria). Durante cada prueba de la tarea de emoción, se instruyó a los participantes para que indicaran lo más rápido y exacto posible si la figura de PLD presentada transmitía felicidad o ira, presionando los respectivos botones de respuesta (feliz o enfadado) (Fig. 1B suplementaria). Durante la tarea de control, se presentó a los participantes una versión codificada de los PLD en la que un punto cambiaba de color a rojo o verde en un punto de tiempo aleatorio. Se instruyó nuevamente a los participantes para que indicaran lo más rápido y exacto posible el color del punto presionando los respectivos botones de respuesta (verde o rojo). No se proporcionó ninguna retroalimentación después de las respuestas. Las instrucciones de la tarea se proporcionaron verbalmente y en el monitor al comienzo de cada bloque. Antes de la exploración, los participantes practicaron las tareas (12 ensayos/tarea). Los tiempos de reacción y las tasas de exactitud se registraron utilizando el software E-Prime (Psychological Software Tools). Durante cada sesión de evaluación (T0, SD, T1, T2, T3), se presentó el mismo conjunto de estímulos en un orden aleatorio.



Análisis de los datos de la RMNf


SPM8 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, University College London, UK) se utilizó para el preprocesamiento de imágenes y los análisis estadísticos implementados en Matlab R2017b (Mathworks). Se proporciona información detallada sobre el preprocesamiento y el análisis del movimiento de la cabeza en Métodos Suplementarios y en la Fig. 2 suplementaria. Para cada sujeto, se calculó un modelo lineal general de primer nivel con el curso temporal de los bloques de emoción y control modelados como predictores y parámetros de realineación e instrucciones de tareas como regresores sin interés. Se crearon regresores de época separados para los ensayos que presentaban felicidad e ira. Se calcularon imágenes de contraste para la emoción (felicidad) > control y la emoción (ira) > control y se sometieron a modelos de efectos aleatorios de segundo nivel. Las imágenes de contraste de primer nivel se utilizaron entonces para extraer estimaciones de contraste (MarsBar) de regiones de interés (ROI) predefinidas centradas en pSTS bilaterales (esferas de 10 mm de radio con coordenadas MNI [izquierda: -55, -52, 12] [derecha: 55, -52, 10] basadas en ref. 60) y amígdala bilateral (definida estructuralmente basada en el atlas subcortical FSL Harvard-Oxford). El análisis de la prueba t de una muestra de cerebro completo que identifica las regiones con actividad cerebral durante la tarea de emoción (>tarea de control) en la sesión de base (T0) (entre grupos) confirmó que las ROI predefinidas (pSTS bilateral y amígdala) se activaron de forma fiable durante la tarea de emoción (p < 0,05, error familiar (FWE) corregido por comparaciones múltiples) (Fig. 3 suplementaria).




Análisis estadísticos


RMNf relacionada con la tarea


Para explorar los cambios inducidos por el tratamiento en la actividad cerebral relacionada con las tareas, se calcularon los cambios de la línea base (T0) en los niveles medios de activación del retorno de la inversión (estimaciones de contraste en bruto) (por separado para cada sesión de evaluación: SD, T1, T2, T3) y se sometieron a análisis de efectos mixtos con el "sujeto" como factor aleatorio y los factores "tratamiento" (IN-OT, PL), "emoción" (felicidad, ira) y "hemisferio" (izquierda, derecha) como factores fijos. Se construyeron modelos separados para explorar los cambios pre-post inducidos por el tratamiento en la actividad del pSTS y la amígdala después de una administración de una sola dosis (SD) o después de un tratamiento de dosis múltiples (T1, T2, T3).



Desempeño de tareas de comportamiento


Se evaluó la precisión del rendimiento (porcentaje de respuestas correctas) y los tiempos de reacción correctos en la tarea de emoción para cada participante y sesión de evaluación, y se calculó una variable de rendimiento (precisión dividida por el tiempo de reacción). Nótese que, entre los participantes, se perdieron algunos ensayos de la tarea de emoción debido a "ninguna respuesta registrada" (T0: 3.58%, SD: 1.17%, T1: 2.12%, T2: 0.95%, T3: 1.87%). De forma similar a los análisis neuronales, se realizaron análisis de efectos mixtos para evaluar los cambios inducidos por el tratamiento antes y después de los cambios de comportamiento. El nivel de significación se fijó en p < 0,05. Los análisis post hoc fueron corregidos por Bonferroni para hacer múltiples comparaciones.



La asociación con las mejoras del comportamiento


Como se describe con más detalle en Bernaerts y otros (2020) (13), anteriormente informamos de mejoras específicas del tratamiento hasta 4 semanas e incluso 1 año después del tratamiento en conductas repetitivas (evaluadas con la Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS)62) y sentimientos de evitación del apego (evaluados con la SAAM (63) inducidos por el tratamiento de dosis múltiples IN-OT (evaluado dentro de la misma muestra de participantes). También se identificaron mejoras en el funcionamiento social (evaluadas con la Escala de Respuesta Social (SRS (64), pero estas mejoras fueron evidentes tanto en el grupo de tratamiento como en el de placebo (véase la Tabla Suplementaria 2 y Bernaerts et al. (2020) (13) para una descripción detallada de los cambios inducidos por el tratamiento en estas medidas de comportamiento).


Aquí se realizaron análisis exploratorios de correlación de Pearson para evaluar si los cambios neuronales identificados en la actividad cerebral estaban relacionados con estos cambios de comportamiento previamente identificados. Considerando la naturaleza exploratoria de estos análisis de comportamiento cerebral, los resultados se reportan a un umbral p < 0.05 sin corregir. Todas las estadísticas se realizaron con Statistica 8 (StatSoft. Inc., Tulsa, EE.UU.).




Resultados


Efecto del tratamiento IN-OT en la actividad de las ETS


Administración de una sola dosis de IN-OT


Los análisis de efectos mixtos con los factores fijos "tratamiento" (IN-OT, PL), "emoción" (felicidad, ira) y "hemisferio" (izquierda, derecha) revelaron un efecto principal del tratamiento (F(1, 36) = 5,33, p = 0,027, d = 0,74), lo que indica un aumento significativamente más fuerte de la actividad cerebral del pSTS durante el procesamiento de la emoción a partir del movimiento biológico puntual después de una dosis única de IN-OT, en comparación con PL. No se revelaron interacciones significativas entre el tratamiento y los factores hemisferio (F(1, 110) = 0,03, p = 0,87) o emoción (F(1, 110) = 0,81, p = 0,37), lo que indica que el efecto principal del tratamiento fue evidente independientemente de la región del pSTS (izquierda, derecha) o del estado emocional procesado (felicidad, ira) (ver Fig. 2A).




Fig. 2: Efecto del tratamiento con oxitocina en la actividad cerebral relacionada con las tareas.



Los cambios medios de la línea de base en las activaciones neuronales durante el procesamiento de los estados emocionales del movimiento biológico puntual del surco temporal superior posterior (pSTS) (panel A) y de la amígdala (panel B) se visualizan por separado para los grupos de tratamiento con oxitocina (IN-OT) y con placebo (PL). Los cambios en las activaciones neuronales se visualizan por separado para cada estado emocional (felicidad, ira), hemisferio (izquierda, derecha) y sesión de evaluación: SD (después de la administración de una sola dosis), T1 (inmediatamente después del tratamiento de dosis múltiples de 4 semanas), T2 (en el seguimiento, 4 semanas después del tratamiento) y T3 (en el seguimiento, un año después del tratamiento). Las regiones de pSTS y amígdala bilaterales se visualizan en mapas de superficie inflada generados con BrainNet Viewer. Las barras verticales denotan ± errores estándar.




Administración de dosis múltiples IN-OT


Los análisis de efectos mixtos con los factores fijos "tratamiento" (IN-OT, PL), "emoción" (felicidad, ira), "hemisferio" (izquierda, derecha), y "sesión" (T1, T2, T3) revelaron una interacción tratamiento-por-sesión (F(2, 386) = 3.51, p = 0. 031), lo que indica un efecto significativo del tratamiento de dosis múltiples en la actividad del pSTS sólo en la sesión de seguimiento de un año (T3: pBonferroni = 0,032, d = 0,62), pero no inmediatamente después del tratamiento de dosis múltiples (T1: pBonferroni = 0,49, d = 0,39) ni en la sesión de seguimiento, 4 semanas después del tratamiento (T2: pBonferroni = 1,00, d = -0,10). Como se ve en la Fig. 2A, la actividad del pSTS se atenuó en ambos brazos de tratamiento, pero en la sesión de seguimiento de un año, la atenuación fue más pronunciada en el grupo de PL en comparación con el grupo de OT. Obsérvese que, a nivel de tendencia, también se reveló una interacción tratamiento por hemisferio (F(1, 386) = 3,10, p = 0,079), lo que indica que el efecto del tratamiento (a través de las sesiones T1-T3) fue significativo para el pSTS derecho (OT versus PL: pBonferroni = 0,014), pero no para el pSTS izquierdo (pBonferroni = 1,00) (Fig. 2A). La interacción entre el tratamiento y la emoción no fue significativa (F(1, 386) = 0.01, p = 0.90).




Efecto del tratamiento IN-OT en la actividad de la amígdala


Administración de una sola dosis de IN-OT


Los análisis de efectos mixtos con los factores fijos "tratamiento" (IN-OT, PL), "emoción" (felicidad, ira) y "hemisferio" (izquierda, derecha) no revelaron ningún efecto principal significativo del "tratamiento" (F(1, 36) = 0,01, p = 0,92, d = 0,03), lo que indica que la actividad de la amígdala durante el procesamiento de la emoción de la PLD no se alteró significativamente después de una sola dosis de IN-OT, en comparación con la PL (Fig. 2B). Sin embargo, se observó una interacción significativa entre el tratamiento y las emociones (F(1, 110) = 10,11, p = 0,002), lo que indica que en el grupo OT, la atenuación de la amígdala fue evidente independientemente del estado emocional (felicidad frente a ira: pBonferroni = 1. 00), mientras que en el grupo PL, la atenuación de la amígdala fue más pronunciada al presentarse un movimiento biológico puntual que transmitía un estado emocional negativo (ira) en comparación con uno positivo (felicidad) (pBonferroni = 0,013) (Fig. 2B). La interacción entre el tratamiento y el hemisferio no fue significativa (F(1, 110) = 0,03, p = 0,87).



Administración de dosis múltiples IN-OT


Los análisis de efectos mixtos con los factores fijos "tratamiento" (IN-OT, PL), "emoción" (felicidad, ira), "hemisferio" (izquierda, derecha) y "sesión" (T1-T3) revelaron un efecto principal del tratamiento (F(1, 386) = 4,41, p = 0,043), lo que indica que el tratamiento de dosis múltiples IN-OT indujo una atenuación en la actividad de la amígdala a través de las sesiones de evaluación T1-T3 (no se evidenció ninguna interacción significativa entre el tratamiento y la sesión): F(2, 386) = 0,49, p = 0,61) (Fig. 2B). La interacción entre el tratamiento y el hemisferio no fue significativa (F(1, 386) = 1,09, p = 0,30), lo que indica que el efecto del tratamiento fue evidente independientemente de la región de la amígdala (izquierda, derecha).


De manera similar al análisis de dosis única, se reveló una interacción de tratamiento por emoción a nivel de tendencia (F(1, 386) = 3,65, p = 0,057), lo que indica que en el grupo IN-OT, la atenuación de la amígdala fue evidente independientemente del estado emocional (felicidad frente a ira: pBonferroni = 1. 00), mientras que en el grupo PL, la atenuación de la amígdala fue más pronunciada al presentarse un movimiento biológico puntual que transmitía el estado emocional negativo (ira) en comparación con el positivo (felicidad) (pBonferroni = 0,018) (Fig. 2B).




Efecto del tratamiento IN-OT en el reconocimiento de las emociones de los PLD


Administración de una sola dosis de IN-OT


Los análisis de efectos mixtos con los factores fijos "tratamiento" (IN-OT, PL) y "emoción" (felicidad, ira) revelaron un efecto principal del tratamiento (F(1, 36) = 5,49, p = 0,025), que, contrariamente a nuestras expectativas, indicaba que el rendimiento del reconocimiento de la emoción mejoraba en el grupo PL, en comparación con el grupo IN-OT. No se evidenció ninguna interacción tratamiento-por-emoción (F(1, 36) = 0,075, p = 0,79), lo que indica que la ganancia de rendimiento del grupo PL fue evidente independientemente del estado emocional (Fig. 3).



Fig. 3: Efecto del tratamiento con oxitocina en el reconocimiento de las emociones de las pantallas de puntos de luz.



Los cambios medios de la línea de base en el desempeño de la tarea (exactitud/tiempo de reacción) en la tarea de la emoción se visualizan por separado para los grupos de tratamiento con oxitocina (IN-OT) y con placebo (PL). Los cambios en el desempeño de la tarea se visualizan por separado para cada estado emocional (felicidad, ira) y sesión de evaluación: SD (después de la administración de una sola dosis), T1 (inmediatamente después de las 4 semanas de tratamiento de dosis múltiples), T2 (en el seguimiento, 4 semanas después del tratamiento), y T3 (en el seguimiento, un año después del tratamiento). Las barras verticales denotan ± errores estándar. A la derecha, se visualiza una pantalla ejemplar de puntos luminosos, que consiste en 12 puntos blancos que se mueven sobre un fondo negro, representando el movimiento de las principales articulaciones del cuerpo humano (tobillos, rodillas, caderas, muñecas, codos y hombros).




Administración de OT de dosis múltiples


El análisis de efectos mixtos con los factores fijos "tratamiento" (OT, PL), "emoción" (felicidad, ira) y "sesión" (T1-T3) que evalúan el efecto del tratamiento de dosis múltiples IN-OT en el desempeño de las tareas no reveló ningún efecto principal significativo del tratamiento (F(1,35. 5) = 2,08, p = 0,13), ni una interacción significativa del tratamiento con el factor 'sesión' (F(1,168) = 0,24, p = 0,79) o la emoción (F(1,168) = 2,86, p = 0,092) (Fig. 3).




Exploración de las asociaciones cerebro-comportamiento


Administración de una sola dosis de IN-OT


No se identificó ninguna asociación significativa entre el aumento observado de la actividad de las pSTS después de la administración de una sola dosis de IN-OT (SD) y los cambios en el rendimiento de la tarea en la tarea de reconocimiento de emociones puntuales (correlación de Pearson: OT: r(21) = -0,30; p = 0,19; PL: r(17) = 0,06; p = 0,81).



Administración de múltiples dosis de IN-OT


Las reducciones inducidas por el tratamiento en la actividad de la amígdala observadas inmediatamente después del tratamiento de dosis múltiples (en la sesión T1) se asociaron con mejoras autoinformadas en el funcionamiento social (evaluadas con el SRS) (r(21) = 0,49; p = 0,024) y mejoras autoinformadas en los comportamientos repetitivos (evaluadas con el RBS) (r(21) = 0,48; p = 0,027) (Fig. 4A). Nótese, sin embargo, que la relación con el RBS fue en parte impulsada por un punto de datos atípicos, ya que el efecto se hizo tentativo usando una prueba de correlación más atípica y robusta (orden de clasificación de Spearman R(21) = 0,41; p = 0,062) y ya no fue significativo después de la eliminación del punto de datos atípicos (R(20) = 0,32; p = 0,17).




Fig. 4: Asociación entre los cambios neuronales en la actividad de la amígdala y las mejoras en el comportamiento.



El panel A visualiza la relación entre las reducciones inducidas por la oxitocina en la actividad de la amígdala inmediatamente después del tratamiento de dosis múltiples de 4 semanas (sesión de evaluación T1) y las mejoras conductuales en el funcionamiento social autoinformado (Escala de Respuesta Social: SRS) y los comportamientos repetitivos (Escala de Comportamiento Repetitivo: RBS). El panel B visualiza la relación entre las reducciones inducidas por la oxitocina en la actividad de la amígdala en la sesión de seguimiento de 4 semanas (sesión de evaluación T2) y las mejoras conductuales en la evitación del apego autoinformado (Medida de Apego de Adultos del Estado: SAAM). En general, los participantes del grupo de oxitocina con las mayores mejoras de los síntomas (las puntuaciones negativas indican una mejora) mostraron la mayor atenuación de la actividad de la amígdala.





Además, las reducciones de la actividad de la amígdala inducidas por el tratamiento observadas en la sesión de seguimiento de cuatro semanas (T2) se asociaron significativamente con las mejoras autoinformadas en los sentimientos de apego evasivo (evaluados con la SAAM) (r(21) = 0,62; p = 0,001) (Fig. 4B). En la sesión de seguimiento de un año (T3), no se identificaron asociaciones significativas de comportamiento cerebral entre los cambios neuronales (actividad de la amígdala o del pSTS derecho) y las mejoras de los síntomas (todas, p > 0,15). Tampoco se evidenciaron asociaciones significativas entre los cambios neuronales y de comportamiento en el grupo de PL (todos, p > 0.13).



Discusión


En el presente estudio, investigamos los efectos del tratamiento con una sola dosis y múltiples dosis de IN-OT en la activación neuronal durante el procesamiento de los estados emocionales a partir del movimiento biológico puntual en hombres adultos con TEA. En general, el tratamiento de dosis múltiples indujo una atenuación en la actividad bilateral de la amígdala durante la tarea de procesamiento de la emoción, y notablemente, estas reducciones duraron más que la intervención hasta 4 semanas e incluso un año después del tratamiento. En términos de actividad neuronal a nivel de los pSTS, identificamos principalmente un efecto agudo de IN-OT (30 min. después de la administración de una dosis única), lo que indica un aumento de la actividad (bilateral) de los pSTS en el IN-OT, en comparación con el grupo de PL. Sin embargo, también en la sesión de seguimiento de un año se observaron niveles más altos sostenidos de actividad relacionada con las tareas dentro de las pSTS (derecha). En conjunto, estos hallazgos indican que un tratamiento de cuatro semanas de IN-OT puede inducir cambios neurales duraderos en las regiones sociales centrales del cerebro.


La observación de una mayor activación en las regiones de los pSTS después de la administración de una sola dosis de IN-OT es coherente con un estudio anterior que muestra un mayor reclutamiento de pSTS durante el procesamiento de movimiento biológico después de la administración de IN-OT en niños con TEA (23). De manera similar, Gordon y otros (2013) mostraron que la administración de una sola dosis de IN-OT específicamente aumentó la actividad en el pSTS izquierdo durante los juicios sociales, pero no durante los juicios no sociales (24). Recientes meta-análisis de estudios de administración de una sola dosis que incluyen poblaciones sanas y pacientes identificaron sistemáticamente las regiones del pSTS (giro temporal medio y superior) como áreas robustas de activación después de la administración de IN-OT (22,32,51). En el presente estudio, ampliamos los resultados de estos estudios de administración de una sola dosis mostrando que la activación del pSTS (derecha) también se altera después del tratamiento de dosis múltiples con IN-OT. Mientras que la activación del pSTS fue generalmente atenuada en ambos grupos de tratamiento tras la presentación repetida de los estímulos emocionales del PLD, el tratamiento con IN-OT tendió a reducir esta atenuación/habituación, particularmente en la sesión de seguimiento, un año después del tratamiento.


Considerando su papel implicado en la percepción social, el procesamiento de las emociones y la teoría de la mente, la disfunción de las regiones pSTS (particularmente la pSTS derecha) ha sido destacada como un importante sustrato neural para las dificultades socio-emocionales características de los TEA (revisadas en la ref. 52). Por ejemplo, comparado con los controles neurotípicos, los individuos con TEA han demostrado mostrar una actividad reducida de los pSTS en tareas de procesamiento de movimiento biológico en estudios previos de nuestro laboratorio (59,60) y otros grupos (65,66,67,68,69). La observación actual de los efectos relacionados con el TOT en el pSTS resalta el potencial del tratamiento IN-OT para aliviar las disfunciones en esta área central del cerebro social. En general, el patrón de resultados obtenido para la región pSTS está en gran medida en consonancia con el papel propuesto de la OT para modular la prominencia social, facilitando la atención y la percepción de las señales sociales (18). Las observaciones también apoyan el modelo de adaptación social de Ma y otros (2016), y sugieren que, especialmente en los individuos que ya muestran una baja sensibilidad social en la línea de base (como los individuos con TEA), la OT puede actuar principalmente mejorando la prominencia social y los sustratos neurales que subyacen al procesamiento social (20). Nótese, sin embargo, que en el presente estudio no se observó ninguna relación significativa entre los cambios neuronales identificados en la actividad de los pSTS y los cambios en el desempeño de la tarea en la tarea de reconocimiento de emociones puntuales. Además, y contrariamente a nuestras expectativas, el grupo placebo mostró una mayor mejora en el rendimiento de las tareas emocionales, en comparación con el grupo IN-OT, aunque sólo después de la administración de una sola dosis, no después del tratamiento de dosis múltiples. Este hallazgo está en desacuerdo con varios estudios previos de administración de IN-OT en los que se demostró una mejora en la percepción del movimiento biológico después de una sola dosis de IN-OT (29,30,31). En particular, utilizando una tarea similar, el trabajo previo de nuestro grupo demostró que, en hombres adultos neurotípicos, la administración de una dosis única de IN-OT mejoró el reconocimiento de los estados emocionales de la PLD cuando se presentaron diferentes conjuntos de estímulos de PLD antes y después del tratamiento (31). En el presente estudio, se presentó el mismo conjunto de estímulos de PLD en cada sesión de evaluación (aunque en orden aleatorio), lo que podría causar que los efectos generales de aprendizaje interfieran con los efectos relacionados con el tratamiento. No obstante, se necesitan investigaciones futuras para seguir explorando estas conclusiones diferenciales y determinar la importancia de los efectos diferenciales agudos frente a los crónicos de la administración de IN-OT en el procesamiento de los estados emocionales a partir del movimiento biológico puntual.


En cuanto a la actividad de la amígdala, nuestro estudio reveló que el tratamiento IN-OT disminuyó significativamente la actividad bilateral de la amígdala (en comparación con el PL) hasta 4 semanas e incluso un año después del tratamiento. Además, el análisis exploratorio mostró que el grado de atenuación de la amígdala se asoció con mejoras conductuales (a largo plazo), particularmente en términos de autoinformes de funcionamiento social y sentimientos de evitación de apego, así como en términos de conductas repetitivas (aunque hay que señalar un punto de datos atípicos en este análisis). En análisis anteriores dentro de la misma muestra de individuos con TEA, demostramos que el tratamiento IN-OT de 4 semanas alteró significativamente la conectividad funcional intrínseca (fMRI en estado de reposo) de la amígdala con las regiones centrales del "cerebro social" (por ejemplo, la corteza orbitofrontal y el surco temporal superior), lo que indica que las fluctuaciones de la actividad espontánea en estas regiones cerebrales se desacoplaron cada vez más de las fluctuaciones neuronales medidas en las regiones de la amígdala (53). En conjunto, estos resultados apuntan sistemáticamente a una reducción general de la actividad de la amígdala y de la actividad cerebral correlacionada con la amígdala después de un tratamiento con dosis múltiples de IN-OT. Generalmente anticipamos estos efectos atenuantes en la actividad de la amígdala para reflejar el papel ansiolítico del OT en la reducción del afecto negativo, el retraimiento social y la angustia, una noción que está -al menos en parte- respaldada por las relaciones identificadas entre la actividad atenuada de la amígdala y las mejoras inducidas por el tratamiento en los síntomas del autismo, incluyendo la respuesta social y los comportamientos repetitivos. Si bien no está claro el vínculo exacto entre las expresiones de los comportamientos repetitivos y las dificultades en el ámbito social, se ha sugerido que, al menos en un subconjunto de individuos con TEA, la experiencia del medio externo (social) como "sobreexcitación" o incluso "amenaza" puede dar lugar a una mayor "necesidad de uniformidad" (comportamientos repetitivos) para mantener un nivel de control sobre el entorno externo (70,71). Los resultados actuales sugieren que el tratamiento con dosis múltiples de IN-OT puede aliviar a los individuos con TEA de este aumento de "sobrealimentación" y por lo tanto de la "necesidad de uniformidad" y proporcionan importantes indicaciones de que estos efectos en el comportamiento están relacionados con las reducciones inducidas por IN-OT en la reactividad de la amígdala. Específicamente, se formula la hipótesis de que una detención recursiva de la reactividad excesiva de la amígdala por las administraciones repetidas de IN-OT puede haber aliviado a los individuos de su sobre-arreo, permitiendo así una mayor propensión a comprometerse con el medio externo (social). A su vez, puede preverse que el aumento resultante de las experiencias (sociales) "positivas" puede haber contribuido aún más a una remodelación adaptativa y recursiva de la amígdala que funciona de manera dependiente de la experiencia (de ahí la observación de cambios neurales y de comportamiento duraderos hasta un año después del tratamiento).


En el presente estudio, los tamaños del efecto del tratamiento de dosis múltiples fueron cualitativamente diferentes en comparación con los tamaños del efecto de dosis única identificados. En términos de la actividad del pSTS, el efecto fue más pronunciado después de la administración de una sola dosis, mientras que, en términos de la atenuación de la amígdala, el efecto fue más pronunciado después del tratamiento de dosis múltiples. Estas observaciones proporcionan indicaciones de que los efectos neuronales después de la administración de una sola dosis en comparación con el tratamiento de dosis múltiples IN-OT son diferentes, y lo que es más importante, que los efectos inducidos diferencialmente de una sola dosis frente a los de dosis múltiples pueden ser específicos de la región o de la red. En un estudio anterior de administración de dosis múltiples, Watanabe y otros (2015) investigaron los efectos neuronales de un tratamiento de 6 semanas de IN-OT en la actividad cingular anterior y de la corteza prefrontal durante una tarea de juicio social, pero en este estudio se encontró que los tamaños de los efectos del tratamiento de dosis múltiples eran cualitativamente similares a los tamaños de los efectos de un estudio anterior de administración de una sola dosis (11). Sin embargo, la resonancia magnética para evaluar el efecto del tratamiento de 6 semanas se realizó sólo 15 ó 40 minutos después de la última administración del aerosol nasal. Dado que este período corresponde al marco temporal óptimo para evaluar los efectos agudos de la administración de una sola dosis de IN-OT, no puede descartarse la posibilidad de que el efecto de dosis múltiples notificado -al menos en parte- reflejara un efecto agudo de la OT administrada exógenamente. En cambio, en el presente estudio, la resonancia magnética para evaluar el efecto de la dosis múltiple (T1) se realizó al menos 24 h después de la última administración de IN-OT, lo que hace que los efectos neurales observados en la sesión T1 sean menos susceptibles de reflejar un efecto agudo de la administración de IN-OT. También se interpreta que los cambios neuronales en las sesiones de seguimiento de 4 semanas y 1 año reflejan únicamente adaptaciones duraderas en el funcionamiento neuronal debido a la acción recursiva de OT en estos circuitos.


El estudio tiene algunas limitaciones que vale la pena señalar. De acuerdo con la mayoría de los estudios anteriores que evaluaban los efectos de la dosis única de IN-OT, el estudio actual adoptó una dosis fija de 24 UI. Sin embargo, no puede determinarse que hubiera surgido un patrón similar de resultados con una dosis diferente. Por ejemplo, un estudio anterior en el que se investigaba el efecto del IN-OT en el procesamiento del miedo en la amígdala mostró que una dosis de 24 UI atenuaba significativamente la reactividad de la amígdala, mientras que se inducían efectos opuestos tras una dosis mayor de 48 UI (72). También se han demostrado efectos diferenciales de dosis más bajas, lo que indica que una dosis baja de 8 UI administrada mediante un sistema de administración potenciado por la respiración era más eficaz para modular la prominencia social manifiesta, en comparación con una dosis de 24 UI (73). Además, si bien la dosis diaria adoptada aquí de 24 UI (administrada por la mañana) se ajusta a un estudio anterior que evaluó los efectos de las dosis múltiples en la DEA (16), cabe señalar que la mayoría de los estudios anteriores de OT de dosis múltiples administraron dos dosis/día (una por la mañana y otra por la tarde, por ejemplo, Watanabe y otros, 2015) (11). En conjunto, estos estudios ponen de relieve que es necesario seguir trabajando para delinear el esquema de dosificación más óptimo, incluidos el momento y la duración de la administración más óptimos para los diseños de administración de dosis múltiples. Además, como éste es el primer estudio de administración de dosis múltiples en el que se investigan directamente los cambios en el funcionamiento de la amígdala después del tratamiento con IN-OT, tal vez se justifique la realización de estudios futuros para estudiar si los efectos atenuantes a largo plazo observados hasta un año después del tratamiento son específicos de los adultos (varones) con TEA, o si se generalizarán en todo el género, otras poblaciones (de pacientes) y etapas de desarrollo. De hecho, los meta-análisis de los estudios de administración de una sola dosis, han puesto de relieve el género y la psicopatología como factores importantes para moderar la direccionalidad de los efectos de la administración de una sola dosis de IN-OT en la función cerebral, indicando, por ejemplo, una atenuación más consistente de la amígdala en los hombres en comparación con las mujeres (20,22). Otros factores que se han destacado para modular (la dirección de) las respuestas al tratamiento se relacionan con factores contextuales, como la valencia del estímulo o la naturaleza de la tarea presentada (examinada en las refs. 32,51). En el presente estudio, las respuestas neuronales se midieron procesando estímulos puntuales que transmitían un estado emocional negativo (ira) o positivo (felicidad), y si bien se observaron efectos de tratamiento similares independientemente de la valencia, no puede determinarse que esos efectos se generalizaran en diferentes tipos de estados emocionales, por ejemplo, miedo o disgusto, o en el caso de estímulos neutros (sociales) que no expresan una evocación emocional particular. Por lo tanto, se justifica la realización de estudios futuros para estudiar si los cambios inducidos por la OT en la actividad cerebral relacionada con las tareas se generalizarán a través de diferentes tipos de estímulos o en diferentes contextos de tareas.


Por último, cabe señalar que en este estudio el placebo fue agua salada normal. Aunque los participantes no pudieron detectar de manera fiable si habían recibido el compuesto activo (la proporción de participantes que creyeron haber recibido el tratamiento IN-OT no fue significativamente mayor en el grupo de OT real (28,57%) en comparación con el grupo de PL (11,11%) (p = 0,18)); en futuros estudios se recomienda utilizar un placebo con idénticos ingredientes inactivos que los utilizados en las administraciones de sintocina intranasal.


Para concluir, nuestro estudio reveló que el tratamiento de dosis múltiples de IN-OT es eficaz para inducir adaptaciones duraderas en las regiones sociales centrales del cerebro (pSTS y amígdala) que duran más que el período de 4 semanas de la administración real de IN-OT hasta 4 semanas e incluso un año después del tratamiento. Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas para el TEA y otras condiciones neuropsiquiátricas para las que la IN-OT se considera un tratamiento potencial.



Disponibilidad de datos


El conjunto de datos analizados en este manuscrito puede ponerse a disposición (en formato anónimo) a petición razonable de investigadores cualificados.




Referencias






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Agradecimientos


Estamos agradecidos a todos los sujetos participantes y a todos los estudiantes de maestría que ayudaron con la recolección de datos. Queremos reconocer específicamente a Claudia Dillen por su ayuda en la recopilación de datos. También agradecemos a nuestros colegas del Consorcio de Investigación del Autismo de Lovaina. Esta investigación fue apoyada por la beca Branco Weiss de la Sociedad de Ciencias-ETH Zurich y por las subvenciones del Fondo de Flandes para la Investigación Científica (proyectos FWO KAN 1506716N, KAN 1521313N, y G079017N). La S.B. está apoyada por un fondo de la fundación Marguerite-Marie Delacroix.



Información sobre el autor


Afiliaciones

Departamento de Ciencias de la Rehabilitación, Grupo de Investigación para la Neurorehabilitación, KU Leuven, Leuven, Bélgica


Sylvie Bernaerts y Kaat Alaerts


Leuven Autism Research (LAuRes), KU Leuven, Leuven, Bélgica


Sylvie Bernaerts, Bart Boets, Jean Steyaert & Kaat Alaerts


Departamento de Neurociencias, Centro de Psiquiatría del Desarrollo, KU Leuven, Leuven, Bélgica


Bart Boets y Jean Steyaert


Departamento de Ciencias de la Salud y Tecnología, Laboratorio de Control Neural del Movimiento, ETH Zurich, Zurich, Suiza


Nicole Wenderoth


Autor correspondiente

Correspondencia con el Kaat Alaerts.


Declaraciones éticas

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.


Información adicional

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.


Información complementaria


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Derechos y permisos

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