Ramificación: Las neuronas humanas con bajos niveles de expresión de ASH1L (derecha) tienen menos proyecciones y más cortas (flechas rojas) que las neuronas de control (izquierda)./ Cortesía de Sofía Lizarraga
POR LAURA DATTARO
Fuente: Spectrum | 25/03/2022
Fotografía: Autism Spectrum
La inhibición de un complejo proteico hiperactivo restablece el crecimiento típico de las neuronas humanas que expresan niveles bajos del gen ASH1L, vinculado al autismo
La inhibición de un complejo proteico hiperactivo restablece el crecimiento típico de las neuronas humanas que expresan niveles bajos del gen ASH1L, vinculado al autismo, según un nuevo estudio.
Muchas personas con mutaciones en ASH1L padecen autismo, a menudo con discapacidad intelectual, convulsiones y falta de crecimiento cerebral tras el nacimiento. Pero no está claro cómo las mutaciones conducen a estos rasgos.
La pérdida del gen hace que las neuronas crezcan menos y más cortas proyecciones llamadas dendritas, según datos inéditos presentados en la 2021 Society for Neuroscience Global Connectome por Sofía Lizarraga, profesora asistente de ciencias biológicas en la Universidad de Carolina del Sur en Columbia.
En el nuevo trabajo, Lizarraga y su equipo descubrieron que este crecimiento insuficiente se debe a un aumento de la actividad de un conglomerado de proteínas llamado complejo represivo Polycomb 2 (PRC2), que suprime la expresión de los genes modificando la forma en que el material genético se empaqueta dentro de las células. El equipo descubrió que, con una menor influencia de ASH1L, el PRC2 se desboca y reprime los genes que ayudan al crecimiento de las neuronas.
Los fármacos que suprimen la actividad de PRC2 podrían ser útiles como tratamiento para las personas con mutaciones en ASH1L, dice Lizarraga, aunque el trabajo es todavía "muy preliminar".
"Es algo que nos da esperanza", dice. "Tal vez algún día podamos realmente adquirir suficientes conocimientos sobre este mecanismo para poder desarrollar estrategias terapéuticas".
Los investigadores utilizaron fragmentos de ARN para reducir la expresión de ASH1L en neuronas corticales humanas. Las neuronas desarrollaron axones y dendritas más cortos y con menos ramificaciones que las neuronas de control.
La inhibición del componente represor de la transcripción de PRC2, llamado EZH2, con el fármaco experimental EI1 mejora el desarrollo de las neuronas hasta niveles cercanos a los de los controles.
"Eso para nosotros fue muy emocionante", dice Lizarraga, y añade que el equipo está "tratando de llegar más a los mecanismos moleculares".
En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó un inhibidor de EZH2 similar para tratar una forma rara de cáncer.
Los investigadores descubrieron que las neuronas ASH1L también expresan niveles inusualmente bajos de NTRK2, un gen que codifica un receptor implicado en la arborización y maduración de las neuronas llamado TRKB. El tratamiento de las neuronas con EI1 durante cinco días aumentó la expresión de NTRK2, aunque ese resultado no fue estadísticamente significativo.
Los resultados se publicaron en febrero en Molecular Psychiatry.
La capacidad de mejorar la maduración de las neuronas dirigiéndose a la PRC2 es "emocionante" porque demuestra que se pueden reducir los efectos de las mutaciones en ASH1L sobre el desarrollo neuronal, dice Sally Camper, profesora de genética humana de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, que no participó en el trabajo.
El enfoque del equipo podría utilizarse para aislar los efectos de ASH1L también en otras neuronas, dice Camper.
Los resultados sugieren que EI1 podría utilizarse como tratamiento para los autistas con mutaciones en ASH1L, dice Jin He, profesor asistente de bioquímica en la Universidad Estatal de Michigan en East Lansing, que no participó en el trabajo. Pero primero hay que probar el mecanismo en estudios con animales, dice. Un fármaco diferente contra el cáncer reduce algunos rasgos similares al autismo en ratones que carecen de ASH1L en el cerebro, según ha demostrado He.
Lizarraga y su equipo han utilizado CRISPR para crear neuronas portadoras de las mutaciones de ASH1L encontradas en las personas, dice, que planean utilizar para medir los cambios en la expresión génica, la estructura celular y la actividad de las sinapsis de forma más amplia. También tienen la intención de buscar diferencias en las neuronas derivadas de células madre procedentes de personas autistas con mutaciones ASH1L, algunas de las cuales presentan rasgos adicionales, dice.
Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/NFIJ5887