Una herramienta cartográfica revela los secretos del cambio de forma de la microglía

La ramificación: Un nuevo método detecta características de la microglía que cambian a lo largo del desarrollo de forma específica para cada región del cerebro.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 09/12/2022

Fotografía: Spectrum

Las microglías tienen morfologías distintas en función de su ubicación en el cerebro de los ratones, según un nuevo método que revela matices sobre la forma de las células

Las microglías tienen morfologías distintas en función de su ubicación en el cerebro de los ratones, según un nuevo método que revela matices sobre la forma de las células. Esa forma también cambia con el desarrollo y varía según el sexo, según muestran los investigadores en unos datos que podrían ayudar a comprender el papel de la microglía en afecciones como el autismo.

La microglía es una célula inmunitaria que contribuye al desarrollo sano del cerebro. Consideradas las jardineras o amas de llaves del cerebro, vigilan continuamente su entorno, listas para activarse cuando sus servicios son necesarios para podar sinapsis o limpiar restos celulares.

La función de las células microgliales es deficiente en las personas autistas, según una teoría sobre esta enfermedad. La microglía en los cerebros de las personas autistas tiende a tener genes desregulados, y los ratones modelo de autismo tienen un número desproporcionado de microglía en estado activado. Pero los investigadores aún no saben cómo se relaciona la morfología de la microglía con su función ni cómo cambia durante el desarrollo, por lo que ha sido difícil evaluar exactamente qué es atípico en los autistas.

Uno de los retos es averiguar cómo rastrear los cambios de las células en primer lugar, dice Sandra Siegert, profesora adjunta de ciencias de la vida en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Austria en Klosterneuburg. Aunque a menudo es posible distinguir entre microglía activada y no activada -las primeras tienden a ser redondas con apéndices cortos, mientras que las no activadas suelen tener brazos largos y delgados que se ramifican en muchas direcciones-, muchas células existen en un estado intermedio.

Como resultado, "no sabemos qué rasgo es el más importante para caracterizar la forma de la microglía", afirma Siegert. Así que ella y sus colegas idearon una forma de simplificar matemáticamente la forma tridimensional de una célula microglial conservando toda la información posible, que utilizaron para analizar más de 40.000 células individuales de siete regiones cerebrales de ratones machos y hembras en distintas fases de desarrollo.

Según Lior Brimberg, profesor adjunto de Neuroinmunología en los Institutos Feinstein de Investigación Médica de Manhasset (Nueva York), que no participó en el estudio, este método podría "arrojar luz sobre los circuitos implicados" en trastornos del neurodesarrollo como el autismo.

Siegert dice que ella y sus colegas querían evaluar cómo la microglía cambia de forma en respuesta a la exposición al fármaco ketamina, que se utiliza para anestesiar a los animales de laboratorio. El equipo descubrió en un estudio anterior que la exposición repetida a la ketamina permite a la microglía eliminar una estructura llamada red perineuronal de las interneuronas, lo que aumenta la plasticidad sináptica de las neuronas. Pero cuando el equipo utilizó métodos estándar para evaluar los cambios en la forma de las células microgliales que podrían explicar el cambio de función, no encontró nada.

En su lugar, decidieron rastrear la morfología de las células utilizando métodos del campo matemático de la topología. Desarrollaron un algoritmo que rastrea la longitud de las ramificaciones de una célula, empezando por los extremos más alejados del cuerpo celular. En cada punto de ramificación, el programa determina la rama más larga y la más corta. Registra la longitud de la rama más corta y luego sigue la longitud del brazo más largo. La lectura resultante parece un código de barras horizontal, con una pila de líneas escalonadas que representan la longitud de cada rama y su relación con las demás de la célula.

A continuación, el equipo convirtió cada código de barras en una imagen y procesó el conjunto de imágenes para capturar las dimensiones más informativas. Las microglías de la misma región cerebral tienen una morfología similar, según revelaron los gráficos de los resultados de cada célula. Por ejemplo, las células del córtex somatosensorial primario estaban muy próximas entre sí, mientras que las del núcleo coclear y el cerebelo formaban sus propios grupos, lo que sugiere que el método capta diferencias regionales significativas en la forma microglial. Los resultados se publicaron en septiembre en Nature Neuroscience.

La morfología microglial cambia con el desarrollo de forma regionalmente específica, según un análisis de células de ratones de 7, 15 y 22 días, así como de animales adultos. Las células de ratones adultos hembras y machos también formaban sus propios grupos diferenciados para la mayoría de las regiones cerebrales, lo que apunta a diferencias de sexo en la microglía.

Cuando Siegert y sus colegas aplicaron este mismo enfoque a la microglía expuesta repetidamente a la ketamina, descubrieron que las exposiciones múltiples alejaban a las células del perfil maduro, no activado, y las acercaban al perfil activado observado en los cerebros de ratones más jóvenes.

Con el enfoque anterior, "no es tan obvio que esté pasando algo morfológicamente", dice Siegert. "Pero ahora, con nuestra estrategia, es posible rastrear este tipo de cambio morfológico".

Obtener una imagen clara de cómo y cuándo cambia la morfología de la microglía en modelos animales de autismo "será una ventaja enorme", afirma Brimberg.

La secuenciación unicelular del ARN puede diferenciar entre microglía activada y no activada, pero aún no está claro cómo se corresponden los datos de ARN-seq con las sutiles diferencias en la forma de las células, señala Brimberg. De cara al futuro, también sería útil comparar los datos de secuenciación del ARN con los datos morfológicos para ver cómo se solapan, añade.

Los investigadores tienen previsto seguir estudiando la forma en que la morfología de la microglía predice su función, desde determinar qué cambia tras la exposición repetida a la ketamina hasta seguir la forma de las células en los cerebros de ratones que modelan enfermedades como el Alzheimer, explica Siegert.

"La morfología ha sido muy importante" para clasificar las células y compararlas en distintas condiciones, afirma. "Por eso es fundamental" comprenderla.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/VPZU2045

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