Una molécula intestinal vinculada a la disminución de la mielinización en el cerebro de los ratones

Así es: Los ratones que producen altos niveles de la molécula 4EPS (arriba) tienen una mielina cerebral atípicamente escasa -la sustancia grasa que recubre los axones y conduce las señales neuronales- en comparación con los controles (abajo).

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 14/02/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Un nuevo estudio presenta un mecanismo directo por el que el intestino podría enviar señales al cerebro y alterar el desarrollo

Según un estudio que se publica hoy en Nature, los ratones a los que se ha inducido químicamente a producir altos niveles de una molécula intestinal relacionada con el autismo presentan un comportamiento similar a la ansiedad y patrones inusuales de conectividad cerebral. Los investigadores afirman que los hallazgos presentan un mecanismo directo por el que el intestino podría enviar señales al cerebro y alterar el desarrollo.

"Se trata de un trabajo verdaderamente mecanicista, [como] se ha estado pidiendo en este campo", dice Jane Foster, profesora de psiquiatría y neurociencias del comportamiento en la Universidad McMaster de Hamilton (Canadá), que no participó en el estudio. Aunque no está claro que esta vía de señalización exacta se dé en las personas, dice, "este es el tipo de trabajo que nos va a dar esa respuesta".

La molécula, el 4-etilfenol (4EP), es producida por los microbios intestinales en ratones y personas. Una enzima del colon y el hígado convierte el 4EP en 4-etilfenil sulfato (4EPS), que luego circula por la sangre.

Los ratones expuestos a una respuesta inmunitaria materna en el vientre materno tienen niveles atípicamente altos de 4EPS en la sangre, al igual que algunas personas autistas, según investigaciones anteriores. Y la inyección de la molécula en ratones aumenta los comportamientos indicativos de ansiedad. Pero no estaba claro cómo la molécula podía contribuir a esos rasgos.

En el nuevo trabajo, los investigadores demuestran que el 4EPS puede entrar en el cerebro y que su presencia se asocia a una alteración de la conectividad cerebral y a una disminución de la mielina, el aislamiento que rodea los axones y que ayuda a conducir las señales eléctricas. El equipo descubrió que el aumento de la función de las células productoras de mielina alivia la ansiedad de los animales.

"Se trata de una de las primeras -quizá la primera- demostraciones de que una molécula específica de un microbio tiene un impacto tan profundo en un comportamiento complejo", afirma el investigador principal, Sarkis Mazmanian, profesor de microbiología del Instituto Tecnológico de California en Pasadena. "Todavía tenemos que entender cómo lo hace".

Mazmanian y sus colegas diseñaron dos cepas de bacterias para que produjeran enzimas que convirtieran el aminoácido tirosina en 4EP en grandes cantidades. Los ratones sin gérmenes -que carecen de microbioma intestinal- alimentados con estas bacterias de bioingeniería presentaban altos niveles de 4EPS en sangre y comportamientos alterados. En comparación con los ratones de control, que fueron alimentados con bacterias sin las enzimas modificadas, mostraron mayores comportamientos de ansiedad, conductas sociales atípicas y menos vocalizaciones ultrasónicas.

Sin embargo, ambos grupos de ratones obtuvieron resultados similares en tareas cognitivas, lo que sugiere que los efectos del aumento de 4EPS se limitan a los comportamientos emocionales. En consonancia con esa idea, los ratones con niveles elevados de 4EPS presentaban patrones de conectividad inusuales en las regiones del cerebro relacionadas con el procesamiento de las emociones, según mostraron las imágenes funcionales de ultrasonido.

A nivel celular, los animales tienen oligodendrocitos inmaduros, células cerebrales que producen mielina. También tienen niveles bajos de mielinización en todo el cerebro, lo que podría explicar los cambios en la conectividad, dicen los investigadores.

Los investigadores descubrieron que tratar a los ratones 4EPS con el fármaco fumarato de clemastina, que estimula la maduración de los oligodendrocitos, evitó el aumento de los comportamientos de ansiedad en los animales.

"Lo que esto nos dice es que la detención de la maduración de los oligodendrocitos es fundamental para los cambios de comportamiento", afirma Mazmanian.

Axial Therapeutics, una empresa de tratamientos basados en el microbioma que Mazmanian cofundó y dirige, está llevando a cabo un ensayo clínico de un fármaco experimental, AB-2004, que podría absorber 4EP en todo el tracto gastrointestinal, con el objetivo de tratar la irritabilidad de los niños autistas. La administración del AB-2004 a ratones con niveles elevados de 4EPS reduce esos niveles y disminuye los comportamientos de ansiedad de los animales, según ha descubierto el equipo en un estudio publicado hoy en Nature Medicine.

El fármaco fue seguro y bien tolerado en 26 adolescentes autistas, según el nuevo estudio, y las pruebas preliminares indican que redujo los niveles de 4EPS y disminuyó la ansiedad y la irritabilidad de los participantes. Pero como el ensayo se diseñó sólo para evaluar la seguridad, no tenía grupo de control. También fue abierto, lo que significa que los participantes y sus cuidadores sabían que estaban recibiendo el fármaco, lo que aumenta las posibilidades de un efecto placebo.

"Me gustaría señalar que el estudio en humanos es muy temprano", dice Thomas Lumley, profesor de bioestadística de la Universidad de Auckland (Nueva Zelanda), que planteó su preocupación por los análisis estadísticos defectuosos en un documento de 2019 del grupo de investigación de Mazmanian.

Lumley no detectó ningún problema similar en los nuevos estudios, pero advierte que los resultados de los ensayos clínicos actuales solo pueden evaluar "si vale la pena probar el tratamiento adecuadamente". No sería apropiado sacar ninguna conclusión firme ni sobre la eficacia ni sobre los mecanismos biológicos subyacentes a partir de los resultados del ensayo."

Otros siguen siendo escépticos respecto a los resultados de ambos trabajos. "Están cogiendo ratones, los están exponiendo a esta sustancia química a niveles realmente altos, y algunas cosas extrañas suceden" a sus cerebros durante el desarrollo, dice Kevin Mitchell, profesor asociado de genética y neurociencia en el Trinity College de Dublín en Irlanda. "A mí me parece una situación realmente artificial".

Mitchell compara el protocolo con la constatación de que un alimento alimentado a ratones en cantidades anormalmente altas puede provocar cáncer: "Quizá cantidades masivamente concentradas de alguna sustancia química concreta en el apio puedan hacerlo, pero eso no hace que quiera dejar de comer apio", dice.

Sin embargo, Mazmanian afirma que las bacterias modificadas fueron diseñadas específicamente para producir niveles de 4EPS iguales a los observados en un modelo de ratón de autismo. "La afirmación de que utilizamos concentraciones masivas de moléculas es completamente falsa", dice.

Incluso si la 4EPS tuviera un efecto similar en el desarrollo del cerebro en las personas, dice Mitchell, no está claro por qué el bloqueo de la molécula en los adolescentes afectaría a su ansiedad, basándose en el mecanismo propuesto. "Si la molécula afecta a la mielinización, ¿se supone que el bloqueo de la molécula durante varias semanas en niños cuyos cerebros ya están mielinizados puede hacer algo? ¿Cómo podría tener un efecto a través de ese mecanismo?"

Mazmanian y sus colegas reconocen que hay muchas cosas que aún se desconocen, entre ellas cómo interactúa exactamente la molécula con el cerebro y si el fármaco resultará eficaz en las personas.

"Es la punta del iceberg", dice Mazmanian. "Hay mucha más biología por explorar".

Dice que su equipo tiene previsto buscar receptores de 4EPS en el cerebro para entender mejor cómo la molécula afecta a la madurez de los oligodendrocitos. Y Axial Therapeutics sigue recopilando datos en un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la eficacia del AB-2004.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/FMSD4613

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