Buscando la biología detrás del sesgo sexual del autismo

POR GRACE HUCKINS

Fuente: Spectrum | 11/02/2022

Fotografía: Autism Spectrum

El autismo viene acompañado de un estereotipo: tímido, torpe, obsesionado con la tecnología, decididamente masculino

El autismo viene acompañado de un estereotipo: tímido, torpe, obsesionado con la tecnología, decididamente masculino. Es una imagen que borra a las muchas niñas y mujeres que son autistas, pero también refleja la realidad de que hay muchos más niños que niñas con un diagnóstico. Varios estudios sitúan esa proporción de sexos en aproximadamente 3 a 1; entre las afecciones psiquiátricas, sólo los trastornos de la alimentación muestran una distribución más sesgada.

Aunque los investigadores pueden debatir si los criterios de diagnóstico de la enfermedad caracterizan con precisión a las niñas autistas, están de acuerdo en que el autismo afecta a niños y niñas de forma diferente. Y esta llamativa división sigue sin explicarse en gran medida.

En la última década ha surgido una pista importante: Las niñas y las mujeres autistas son portadoras de más variantes raras y no heredadas -o de novo- en los genes relacionados con el autismo que los niños y los hombres autistas, según han descubierto repetidamente los estudios; un patrón similar se aplica a las variantes comunes relacionadas con la enfermedad, según un estudio que está pendiente de revisión por pares. Los científicos sostienen la teoría de que las mujeres están "protegidas" de los efectos combinados de los genes relacionados con el autismo, de modo que es necesario un mayor número de eventos genéticos aleatorios para que manifiesten rasgos autistas.

Pero por muy fiable que sea esta observación del "efecto protector femenino", deja pendiente una pregunta importante: ¿Por qué las mujeres podrían estar protegidas en primer lugar? Muchos investigadores del autismo suponen que la respuesta debe estar en las diferencias biológicas básicas entre hombres y mujeres: su composición cromosómica y sus niveles hormonales. Comparando los genes y los patrones de expresión génica de hombres y mujeres, tanto autistas como no autistas, algunos científicos están trabajando para descubrir los mecanismos que subyacen a dicho efecto.

"Dado lo consistente que es el sesgo de sexo y la prevalencia del autismo, si comprendiéramos los mecanismos que son responsables de ese predominio masculino de los diagnósticos de autismo, entonces entenderíamos algo realmente fundamental sobre la biología del autismo en sí", dice Donna Werling, profesora adjunta de genética en la Universidad de Wisconsin-Madison.

Incluso si los científicos tienen éxito, desentrañar completamente las raíces biológicas y sociales del sesgo sexual del autismo puede ser imposible, advierten Werling y otros. El diagnóstico -en última instancia, un fenómeno social- depende no sólo de la biología del sexo y del autismo, sino también de los ricos y confusos factores ambientales que conducen a la expresión del sexo y del autismo en un mundo social. Y los estudios biológicos sobre la proporción de sexos en el autismo no suelen tener en cuenta a los individuos transgénero o intersexuales, a pesar de que la comunidad autista es extremadamente diversa en cuanto a género. (Por esta razón, las palabras "hombres" y "mujeres" se utilizan en este artículo para referirse exclusivamente a hombres y mujeres cis).

"Es un problema muy molesto, y es un tipo de problema de alta dimensión, y es difícil saber dónde vamos a conseguir tracción", dice John Constantino, profesor de psiquiatría y pediatría en la Universidad de Washington en St. "Pero es muy importante".

A primera vista, la explicación más directa del efecto protector femenino parecería ser la composición cromosómica. Los cromosomas son, en última instancia, los responsables de todas las demás diferencias sexuales, incluidas las hormonales, los genitales, los patrones de crecimiento del cabello e incluso los niveles de hemoglobina. Y con dos copias del cromosoma X, las mujeres pueden compensar si son portadoras de una copia rota de un gen, mientras que los hombres, con un solo X, no pueden; el diminuto cromosoma Y no les proporciona ninguna copia de seguridad.

Esta diferencia explica el sesgo de sexo en el síndrome del cromosoma X frágil, un trastorno raro relacionado con el autismo que es más común y más grave en los hombres y está causado por mutaciones en el gen FMR1, en el cromosoma X. Estas mutaciones hacen que el cromosoma X parezca "frágil" bajo el microscopio, de ahí el nombre de la enfermedad. El síndrome de Rett, que también suele coincidir con el autismo, también es el resultado de mutaciones en un gen del cromosoma X, el MECP2. Dado que las personas necesitan al menos una copia funcional de MECP2 para sobrevivir, el síndrome de Rett se observa casi exclusivamente en las niñas.

Se cree que la mayoría de los casos de autismo surgen de una acumulación de percances genéticos en múltiples genes. Pero incluso en estos casos, el cromosoma X podría tener algo de mérito al proteger a las mujeres de todos los efectos de las mutaciones: Por ejemplo, si un gen concreto del cromosoma X hace que el autismo sea menos probable y las mujeres tienen dos copias mientras que los hombres sólo tienen una, podrían ser necesarias más mutaciones para que el autismo se manifieste en las mujeres, que es precisamente lo que observan los científicos.

Constantino y sus colegas buscaron ese gen del cromosoma X en un estudio de 2015, pero no encontraron nada. Desde entonces, los cromosomas sexuales han recibido muy poca atención, dice Tychele Turner, profesora asistente de genética en la Universidad de Washington en San Luis, Missouri.

"La gente dirá que no contribuyen", dice Turner. "Pero lo hacen". En 2019, Turner y sus colegas descubrieron siete genes con un vínculo estadísticamente significativo con el autismo y otras condiciones del neurodesarrollo solo en niñas y mujeres; cinco están localizados en el cromosoma X.

Estos genes no necesariamente median el efecto protector femenino. Por ejemplo, las mutaciones en DDX3X, un gen que regula el ARN y que mostró el efecto sexual más extremo en el estudio, son, como las de MECP2, consideradas fatales para los embriones masculinos.

Pero, dice, estos genes ayudan a construir el caso de que el cromosoma X juega un papel importante en la proporción de sexos en el autismo.

"Si se observan esos genes y lo que hacen, a menudo regulan otros genes", dice Turner. Una sola mutación en el cromosoma X, por tanto, podría tener efectos lo suficientemente amplios como para contribuir de forma significativa a una condición compleja como el autismo.

Lo que hay detrás de los genes del cromosoma X -patrones de expresión génica- también podría ayudar a explicar el efecto protector femenino.

"Podríamos imaginar un escenario en el que tal vez haya un gen que sea más abundante en un sexo que en el otro", dice Jessica Tollkuhn, profesora adjunta del Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. "Y si tienes una mutación en ese gen, tal vez estés bien, porque tienes más de esa transcripción para empezar". Si, por ejemplo, las mujeres producen de forma natural niveles más altos de alguna proteína relacionada con el autismo que los hombres, es posible que no experimenten efectos adversos si el gen que codifica esa proteína muta para ser menos eficaz.

Werling buscó signos de exactamente este patrón comparando la expresión de los genes relacionados con el autismo en el tejido cortical -de la superficie arrugada del cerebro- de hombres y mujeres autistas. No encontró diferencias en los propios genes relacionados con el autismo, pero algunos de ellos regulan otros genes. Y entre esos otros genes, los que estaban regulados al alza en los cerebros de los hombres en comparación con los de las mujeres también estaban regulados al alza en los cerebros autistas en comparación con los no autistas, descubrió. Los cerebros de los hombres eran como un río crecido por el deshielo: Su alto nivel de agua no provoca más precipitaciones, pero sí significa que incluso una lluvia modesta tiene más probabilidades de provocar una inundación.

Las diferencias son pequeñas. "Las diferencias de sexo en la expresión de los genes que vemos tienden a ser realmente sutiles, cambios de pequeña magnitud que indican algunos cambios leves pero consistentes en la forma en que ciertos procesos están operando en el cerebro masculino y femenino", dice Werling.

Por diminutas que sean, estas diferencias pueden contribuir a la proporción de sexos en el autismo, dice Stephan Sanders, profesor de psiquiatría de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio de Werling. "Es concebible que un pequeño cambio en el ARN -como un cambio del 3 por ciento entre los sexos- pueda ser suficiente para cambiar la distribución, dando lugar a un dramático sesgo de sexo", dice.

De ser así, estas pequeñas diferencias transcripcionales también podrían indicar cómo se produce ese sesgo dramático en última instancia. Muchos de los genes regulados al alza tanto en los hombres como en los autistas están relacionados con los astrocitos y la microglía, dos tipos de células gliales que ayudan a las neuronas. La microglía, en particular, funciona como las células inmunitarias del cerebro, por lo que el hallazgo de Werling converge con un creciente cuerpo de evidencia que vincula el autismo y el sistema inmunitario. Pero todavía no está claro, dice Werling, por qué esos genes están regulados en los hombres; los hombres podrían simplemente tener más células gliales, dice, o sus células individuales podrían expresar más proteínas relacionadas con la glía.

A medida que se dispone de nuevos datos sobre el transcriptoma del cerebro -un proceso lento porque esos datos deben proceder de cerebros donados-, Werling y otros han vuelto a examinar las diferencias entre la expresión génica cortical masculina y femenina. Lo que han encontrado hasta ahora, dice Werling, valida sus conclusiones originales.

Pero otro equipo ha encontrado 12 genes fuertemente relacionados con el autismo que se expresan de forma diferencial en los cerebros fetales masculinos y femeninos. La discrepancia con sus propios hallazgos, dice Werling, se reduce a una diferencia importante entre los estudios: Mientras que el suyo se centró sólo en el córtex, que alberga habilidades complejas como la resolución de problemas y el comportamiento social, el otro estudió todo el cerebro. Las diferencias adicionales en la expresión de los genes relacionados con el autismo probablemente no provengan de la corteza, sino del tejido subcortical, dice.

Resulta que las regiones subcorticales del cerebro, responsables de funciones más básicas, como el movimiento y la detección de amenazas, muestran algunas diferencias dramáticas entre los sexos. "Donde el sexo parece vivir en el cerebro [es] en estas regiones subcorticales que son ricas en receptores hormonales", dice Tollkuhn. Se cree que las hormonas dan lugar a la mayor parte de las diferencias entre los cerebros masculino y femenino, por lo que podrían ayudar a proteger los cerebros femeninos de los efectos de las mutaciones relacionadas con el autismo.

Durante la gestación, los bebés varones empiezan a segregar testosterona, que luego se convierte en estrógeno y se une a los receptores de estrógeno del cerebro. En un trabajo no publicado, Tollkuhn y sus colegas pudieron rastrear cómo el estrógeno provoca cambios en la expresión génica del cerebro del ratón. En las células subcorticales que tenían la proteína del receptor de estrógenos, la expresión génica variaba significativamente entre machos y hembras.

"Realmente no sabemos todavía en qué parte del cerebro [humano] se expresan estos receptores hormonales", dice Tollkuhn, pero sus resultados establecen las regiones subcorticales como un horizonte prometedor para futuras investigaciones.

Hasta la fecha, las regiones subcorticales han recibido mucha menos atención que el córtex en lo que se refiere al autismo porque no son responsables de procesos cognitivos superiores. Pero las regiones subcorticales están estrechamente conectadas con la corteza, dice Sanders, por lo que no hay razón para que esas regiones no puedan desempeñar un papel importante. Por ejemplo, el hipotálamo y la hipófisis -ambos subcorticales- controlan las respuestas al estrés, que influyen mucho en el comportamiento.

"La idea de que una región subcortical puede ser importante para el comportamiento es, sin duda, cierta", dice Sanders. "Decimos que el autismo es cortical en gran medida porque sólo hemos mirado en la corteza".

A pesar de los hallazgos realizados hasta ahora, los investigadores no tienen garantías de que la biología pueda explicar por completo por qué el autismo es mucho más común en los varones. "Esa responsabilidad es [producto de] la genética y el entorno", dice Turner. Eso significa que el efecto protector femenino no tiene por qué reducirse a los genes, dice. "Pero esa es la forma en que todos hemos pensado en ello".

Algunas de las razones subyacentes del efecto protector femenino podrían ser de naturaleza puramente social, dice Kevin Pelphrey, profesor de neurología de la Universidad de Virginia en Charlottesville. La forma en que se educa a las niñas -alentándolas a socializar con sus compañeros, a practicar las gracias sociales y a jugar con juguetes que se asemejan a las personas- es "casi como un programa de intervención temprana para ser muy social", dice.

Para intentar distinguir estas influencias ambientales de la biología -si es que eso es posible- los investigadores necesitarían mucha más información sobre las experiencias vitales de las personas cuyos tejidos estudian. Werling puede observar cuándo la expresión de un determinado gen es elevada en los cerebros masculinos frente a los femeninos, por ejemplo, pero no puede decir necesariamente si esa elevación se debe a la regulación de los genes del cromosoma X, a la regulación de las hormonas o a las experiencias vitales de género.

"Desgraciadamente, con la disponibilidad de tejido cerebral donado que tenemos hoy en día, la cantidad de información que tenemos sobre la vida de cada donante es muy limitada", dice Werling. En concreto, los datos que utiliza sólo le indican el sexo asignado a la persona al nacer, aunque la comunidad de autistas es especialmente diversa en cuanto a género.

Avanzar en esta cuestión tan compleja podría reducirse a algo relativamente sencillo: tamaños de muestra más grandes con un fenotipo más exhaustivo. Werling espera poder realizar estudios en los que se comparen los perfiles transcriptómicos de niños autistas, niñas autistas, niños no autistas y niñas no autistas. Pero para analizar el sexo y el estado del autismo al mismo tiempo, necesitaría un número igual de donantes en cada uno de esos cuatro grupos, y hay muy, muy pocas muestras de cerebro femenino autista.

"Realmente no tenemos grandes conjuntos de datos para juntar esas dos variables", dice. "Realmente necesitamos más mujeres autistas en los estudios".

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/QEZP6452

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