Consumo de inhibidores, embarazo, autismo y posibles problemas de neurodesarrollo en sus hijos




POR JENNIFER L. AMES, CHRISTINE LADD-ACOSTA, M. DANIELE FALLIN, ELLEN M. HOWERTON, CHRISTOPHER L. EATON Y LISA A. CROEN

Fuente: ScienceDirect | 13/04/2021

Fotografía: Pixabay



Acceso abierto/ Publicado:13 de abril de 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.04.002

INFORME DE ARCHIVO| VOLUMEN 90, NÚMERO 4, P253-262, 15 DE AGOSTO DE 2021



Condiciones psiquiátricas maternas, tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y trastornos del neurodesarrollo


Resumen


Antecedentes


Este estudio tiene como objetivo aclarar las relaciones de las condiciones psiquiátricas maternas y el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) durante la preconcepción y el embarazo con el riesgo de trastornos del neurodesarrollo en la descendencia.



Métodos


Se utilizaron datos del Estudio para Explorar el Desarrollo Temprano, un estudio multisitio de casos y controles realizado en los Estados Unidos entre los niños nacidos entre 2003 y 2011. Las clasificaciones finales del grupo de estudio de trastorno del espectro autista (TEA) (n = 1367), retrasos o trastornos del desarrollo (DD) (n = 1750) y controles de la población general (n = 1671) se determinaron mediante una evaluación del desarrollo estandarizada en persona. Las condiciones psiquiátricas de la madre y el uso de ISRS durante el embarazo se determinaron a partir de autoinformes y registros médicos. Se utilizó una regresión logística para evaluar las asociaciones de TEA y DD (frente a los controles de la población) con las condiciones psiquiátricas maternas y el tratamiento con ISRS en el embarazo. Para reducir la confusión por indicación, también se examinaron las asociaciones de ISRS en análisis restringidos a las madres con condiciones psiquiátricas durante el embarazo.



Resultados


Las condiciones psiquiátricas y el uso de ISRS durante el embarazo fueron significativamente más comunes entre las madres de niños con TEA o DDs que entre los controles de la población. Las probabilidades de padecer TEA fueron igualmente elevadas entre las madres con afecciones psiquiátricas que no usaron ISRS durante el embarazo (odds ratio ajustada de 1,81; intervalo de confianza del 95%: 1,44-2,27) que en las madres que sí usaron ISRS (odds ratio ajustada de 2,05; intervalo de confianza del 95%: 1,50-2,80). Entre las madres con afecciones psiquiátricas, el uso de ISRS no se asoció significativamente con el TEA en la descendencia (odds ratio ajustada de 1,14; intervalo de confianza del 95%: 0,80-1,62). Los resultados primarios para los DDs mostraron relaciones similares a las observadas con el TEA.



Conclusiones


Las condiciones psiquiátricas maternas, pero no el uso de ISRS durante el embarazo, se asociaron con un mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo en la descendencia.



Palabras clave: antidepresivos, autismo, trastornos del neurodesarrollo, exposición perinatal, condiciones psiquiátricas, ISRS



El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por deficiencias en la comunicación social, el procesamiento sensorial y el comportamiento que comienza en la infancia y suele persistir hasta la edad adulta. En las últimas dos décadas, la prevalencia del TEA ha aumentado en todo el mundo (1), incluido un rápido incremento en Estados Unidos, donde la prevalencia se sitúa ahora en 1 de cada 59 niños de 8 años (2).


Tanto los factores genéticos como los ambientales parecen influir en el riesgo de TEA, aunque los mecanismos de su interacción siguen siendo difíciles de entender (3). Muchas investigaciones se han centrado en los orígenes del TEA durante la gestación, cuando el cerebro en desarrollo puede ser especialmente sensible a las perturbaciones ambientales (3).


Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que suelen ser el tratamiento de primera línea para la depresión en la población adulta general (4), pero que están aprobados para diversas indicaciones psiquiátricas, son utilizados por un 6% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos (5, 6, 7) y pueden atravesar la placenta (8). La exposición prenatal a los ISRS se ha relacionado con un ligero aumento del riesgo de múltiples resultados adversos en el parto (10, 11, 12, 13, 9). Los estudios realizados en modelos animales indican que la exposición prenatal a los ISRS puede causar comportamientos socio-emocionales anormales en la descendencia (14,15), lo que sugiere que el neurodesarrollo también puede ser un punto final sensible en los seres humanos. Además, las vías serotoninérgicas del cerebro, el objetivo de los ISRS, suelen ser atípicas en los individuos con TEA; las características clínicas asociadas con el TEA incluyen niveles anormales de serotonina, una biosíntesis y una unión alteradas de la proteína transportadora de serotonina, y una variación rara en los genes relacionados con la serotonina (16,17). Sin embargo, si la alteración serotoninérgica es una causa o un correlato de la fisiopatología del TEA sigue siendo una cuestión abierta.


Hasta la fecha, los estudios epidemiológicos sobre la posible relación adversa de la exposición prenatal a los ISRS y los síntomas del TEA no han sido concluyentes, en gran parte debido a la intratable correlación entre los ISRS y sus indicaciones psiquiátricas (18). Varios estudios han informado de relaciones adversas entre los ISRS y el TEA que a menudo disminuyen o desaparecen después de tener en cuenta la condición psiquiátrica de la madre (19, 20, 21, 22) o cuando se comparan hermanos discordantes en la exposición prenatal a los ISRS (23, 24, 25, 26). Sin embargo, algunos de los estudios más amplios que han examinado esta relación han encontrado que los ISRS están asociados con un mayor riesgo de TEA, aunque pequeño, incluso después de aplicar varios métodos de reducción de sesgos (27, 28, 29, 30, 31, 32).


Las mujeres que reciben tratamiento para los síntomas psiquiátricos deben sopesar riesgos complejos e inciertos para ellas mismas y sus hijos cuando deciden utilizar ISRS durante el embarazo. Una evidencia más rigurosa sobre si el tratamiento en sí o el trastorno psiquiátrico que es la indicación del tratamiento es el factor etiológicamente relevante puede mejorar la toma de decisiones clínicas. El objetivo de este estudio fue replicar y ampliar estudios anteriores sobre las condiciones psiquiátricas maternas, la exposición prenatal a los ISRS y el riesgo de TEA utilizando datos más refinados sobre la salud mental materna y los perfiles de diagnóstico de TEA de los niños. Llevamos a cabo nuestro análisis utilizando datos de una muestra grande, geográfica y demográficamente diversa de EE.UU. con un uso relativamente alto de ISRS, lo que refleja las tendencias modernas. Además, nuestros análisis se centraron en la exposición durante ventanas de desarrollo vulnerables, la heterogeneidad del riesgo por subtipos de TEA y la especificidad en comparación con otros retrasos o trastornos del desarrollo (DD).



Métodos y materiales


Población del estudio


El Estudio para Explorar el Desarrollo Temprano (SEED, por sus siglas en inglés) es un estudio multisitio de casos y controles de TEA y otros trastornos del desarrollo en seis lugares de los Estados Unidos: California, Colorado, Georgia, Maryland, Carolina del Norte y Pensilvania (33).


Brevemente, los niños elegibles nacieron entre 2003 y 2006 (SEED 1) o entre 2008 y 2011 (SEED 2) y vivían en un área de captación del centro al nacer y al inscribirse en el estudio. El estudio incluyó tres grupos: niños con TEA (casos), niños con otras DDs como retraso del lenguaje o discapacidad intelectual (ID) [controles de DD - detalles resumidos en Schendel et al., 2012 (33)], y niños de la población general (controles POP). Los niños con TEA y DD fueron reclutados en entornos educativos y clínicos que atienden a niños con trastornos del desarrollo. Los niños del grupo POP fueron reclutados de registros de nacimiento estatales muestreados al azar en cada sitio del estudio. Las juntas de revisión institucional de cada centro aprobaron el estudio, y todos los participantes inscritos proporcionaron un consentimiento informado por escrito para ellos y sus hijos.



Evaluación de los resultados


Se tomó una muestra de un subconjunto de niños inscritos en SEED que habían completado un proceso de múltiples etapas, utilizando evaluaciones clínicas estándar de oro, para determinar su clasificación final en el grupo de estudio (TEA, DD o POP) (34). En primer lugar, el cuidador principal (la madre biológica para el 99,5%) completó el Cuestionario de Comunicación Social (SCQ) (35) sobre el niño durante la llamada telefónica de inscripción. A los niños que obtuvieron una puntuación ≥11 en el SCQ (36) o que tenían un diagnóstico previo de TEA o una colocación en educación especial, independientemente de su puntuación en el SCQ, se les administró posteriormente una evaluación exhaustiva en persona que incluía el Programa de Observación del Diagnóstico del Autismo (37), la Entrevista de Diagnóstico del Autismo Revisada (ADI-R) (38,39), las Escalas de Aprendizaje Temprano de Mullen (MSEL) (40) y las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland-Segunda Edición (41).


Todos los demás niños fueron evaluados con la MSEL, seguida de la Vineland Adaptive Behavior Scales-Second Edition si la puntuación estándar de la MSEL era <78. Los niños del grupo final de TEA (n = 1429) cumplían los criterios de diagnóstico de TEA en el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo y los criterios de diagnóstico de TEA completos en el ADI-R o uno de los tres criterios alternativos en el ADI-R, como se detalla en Wiggins et al. (34). El grupo de TEA se subtipificó además por 1) la presencia o ausencia de ID concurrente definida por las puntuaciones estándar compuestas del MSEL ≤70; 2) su puntuación de gravedad de los síntomas calibrada por el Programa de Observación del Diagnóstico del Autismo (leve/moderada, grave); 3) su historial de regresión del desarrollo basado en el informe del cuidador sobre la regresión del lenguaje o social en el ADI-R; y 4) tener un hermano con TEA (simplex [ninguno] o multiplex [uno o más]) basado en el informe del cuidador.


Los niños con una clasificación final de DD (n = 1850) fueron aquéllos que fueron identificados desde los entornos clínicos o educativos como personas con un trastorno del neurodesarrollo y que, o bien obtuvieron una puntuación <11 en el SCQ, o bien obtuvieron una puntuación ≥11 pero no cumplieron los criterios del estudio para el TEA tras la evaluación en persona. Se subtipificaron además por la presencia o ausencia de ID co-ocurrente definida por las puntuaciones estándar compuestas del MSEL ≤70. Los niños con una clasificación final de POP (n = 1734) fueron aquellos inscritos a partir de un muestreo de archivos de certificados de nacimiento que o bien puntuaron <11 en el SCQ o puntuaron ≥11 pero no cumplieron los criterios de TEA después de la evaluación en persona.



Historial psiquiátrico materno y uso de ISRS


Los trastornos psiquiátricos maternos y el uso de ISRS durante el embarazo se determinaron en todas las participantes de tres maneras: autoinforme en una entrevista telefónica poco después de la inscripción en el estudio (Entrevista del Cuidador de SEED), autoinforme en el formulario de historia clínica materna de SEED y abstracción de los registros médicos prenatales. Durante la entrevista con el cuidador, se preguntó a la madre sobre el momento, la frecuencia y los nombres de los medicamentos que tomaba, específicamente para enfermedades psiquiátricas, desde 3 meses antes de la concepción hasta el final del embarazo. En el formulario de antecedentes médicos de la madre, se le pidió que especificara si un médico le había diagnosticado alguna vez alguna de las siguientes afecciones: trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, depresión, trastorno alimentario, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de la personalidad, esquizofrenia, conducta autolesiva, trastorno del sueño, intento de suicidio u otra afección no enumerada. Para cada condición, se le preguntó sobre la edad de inicio y si tenía la condición durante el embarazo. Los diagnósticos psiquiátricos y los nombres y horarios de los medicamentos utilizados durante el embarazo se extrajeron de sus registros médicos. Se codificó que la madre tenía una afección psiquiátrica y/o era usuaria de ISRS si se documentaba en la entrevista con el cuidador, en la historia clínica materna o en los registros médicos. La exposición de los niños a las condiciones psiquiátricas maternas y a los ISRS se examinó en cinco períodos prenatales: 3 meses antes de la concepción, cada trimestre y en cualquier momento del embarazo.



Covariables


Consideramos a priori varios factores asociados con el TEA o las condiciones psiquiátricas maternas en trabajos anteriores. Redujimos el conjunto final de ajustes a covariables asociadas con los resultados del niño y no consideradas intermedias en las vías de interés; éstas incluían la raza/etnia materna, el nivel de educación, la edad en el momento del parto, el tabaquismo y los ingresos del hogar durante el embarazo.



Análisis estadísticos


La muestra analítica final incluyó a los niños con información psiquiátrica y de medicación materna completa disponible en las tres fuentes (entrevista a los cuidadores, historia clínica materna y datos de la historia clínica). Además, se excluyó un pequeño subconjunto de participantes (4,5%) con información sociodemográfica faltante. Utilizando SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC), se examinaron las diferencias brutas en la distribución de las características demográficas, las condiciones psiquiátricas maternas y el uso prenatal de ISRS en los grupos de resultados de los niños utilizando la estadística χ2.


Para desentrañar las asociaciones independientes de la condición psiquiátrica materna ("Psy") y el uso de ISRS con las probabilidades de TEA infantil, nuestro análisis primario evaluó cuatro modelos de regresión logística separados. Utilizando un grupo de referencia de niños que nunca estuvieron expuestos a ninguno de los dos factores prenatalmente (Psy No), los primeros 3 modelos examinaron 1) la asociación del TEA con la exposición prenatal a la condición psiquiátrica materna, independientemente de la exposición a los ISRS (Psy Sí); 2) la asociación del TEA con la exposición prenatal a la condición psiquiátrica materna pero no a los ISRS (Psy Sí+ISRS No); y 3) la asociación conjunta del TEA con la exposición prenatal tanto a la condición psiquiátrica materna como a los ISRS (Psy Sí+ISRS Sí). En el cuarto modelo, examinamos la asociación del TEA con la exposición prenatal a los ISRS en una muestra restringida a los hijos de madres con una condición psiquiátrica durante el embarazo ([Psy Sí+SSRI Sí] vs. [Psy Sí+SSRI No]).


Los procedimientos analíticos anteriores se repitieron para las comparaciones DD versus POP.


Los análisis secundarios incluyeron la estratificación según la gravedad del TEA, la ID coexistente, los antecedentes de regresión del desarrollo y los antecedentes familiares de TEA. No se corrigieron las comparaciones múltiples.




Resultados


La muestra analítica final (N = 4788) comprendía 1367 niños con TEA, 1750 con DD y 1671 controles POP (Tabla S1). Las características del niño, la madre y el hogar, la mayoría de las cuales diferían entre los grupos, se muestran en la Tabla 1.



Tabla 1. Características de la población del estudio, Estudio para Explorar el Desarrollo Temprano (SEED), nacimientos 2003-2006 y 2008-2011 (N = 4788)

(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl1&pii=S0006-3223%2821%2901218-X


TEA, trastorno del espectro autista; TD, trastorno del desarrollo; POP, controles de población.



Aproximadamente un tercio de las madres de la muestra tenía una condición psiquiátrica antes o durante el embarazo (Tabla 2); el 90% de las que tenían una condición psiquiátrica fueron diagnosticadas antes del inicio del embarazo. La depresión fue la más prevalente, seguida de la ansiedad, en todos los grupos del estudio. Las madres de niños con TEA o DD tenían más probabilidades que las madres de niños del grupo POP de tener dos o más afecciones psiquiátricas (19% y 17%, respectivamente, frente a 11%; p < 0,001).



Tabla 2. Frecuencia de afecciones psiquiátricas maternas y uso de antidepresivos durante la preconcepción y/o el embarazo, Estudio para explorar el desarrollo temprano, nacimientos de 2003-2006 y 2008-2011


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl2&pii=S0006-3223%2821%2901218-X



TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad; TEA: trastorno del espectro autista; TD: trastorno del desarrollo; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; POP: controles de población; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

a) El uso de antidepresivos y los diagnósticos de afecciones psiquiátricas se evaluaron de forma independiente. La afección psiquiátrica que aparece en la tabla puede no ser la indicación del tratamiento con ISRS de la madre. Esta tabla excluye a 9 madres que usaron ISRS durante el embarazo pero no tenían una condición psiquiátrica reportada/documentada (4 en DD y 5 en POP).

b) La proporción de mujeres con cada afección psiquiátrica específica que utilizaron ISRS durante el embarazo. Los denominadores para cada condición psiquiátrica se enumeran en la Tabla 2.



Las probabilidades ajustadas de tener un hijo con TEA fueron casi dos veces mayores entre las madres con una afección psiquiátrica durante el embarazo, independientemente del uso de ISRS, que entre las madres sin una afección psiquiátrica (ninguna de las cuales usó ISRS, por definición) (Psy Sí vs. Psy No: odds ratio ajustada (aOR) 1,93, intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,59-2,34) (Tabla 4). También se observaron mayores probabilidades de TEA entre las madres con afecciones psiquiátricas en los análisis estratificados que consideraron, por separado, a las madres que no usaron ISRS durante el embarazo ([Psy Sí+ISRS No] frente a [Psy No]: aOR 1,81, IC del 95%: 1,44-2,27) y a las madres que sí usaron ISRS en algún momento del embarazo ([Psy Sí+ISRS Sí] frente a [Psy No]: aOR 2,05, IC del 95%: 1,50-2,80).


Las frecuencias de cualquier uso de antidepresivos y del uso de ISRS en cualquier momento durante la preconcepción o el embarazo fueron mayores entre las madres de niños con TEA o DD que entre las madres de controles POP (Tabla 2). Los ISRS representaron más del 85% de los antidepresivos utilizados, siendo la sertralina y la fluoxetina los más utilizados. Una cuarta parte de las madres con una condición psiquiátrica usaron ISRS durante la preconcepción y/o el embarazo (Tabla 3). La mayoría de las usuarias de ISRS durante el embarazo habían iniciado su uso antes del comienzo del mismo (77%). Las madres con dos o más enfermedades psiquiátricas eran más propensas a usar ISRS que las madres con una sola enfermedad (Tabla S2). Las afecciones psiquiátricas más comunes entre las usuarias de ISRS fueron la depresión (91%) y la ansiedad (64%).



Tabla 3. Frecuencia de uso de ISRS por parte de la madre durante la preconcepción y/o el embarazo entre las mujeres con cualquier trastorno psiquiátrico, estudio para explorar el desarrollo temprano, nacimientos de 2003-2006 y 2008-2011


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl3&pii=S0006-3223%2821%2901218-X



TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad; TEA: trastorno del espectro autista; TD: trastorno del desarrollo; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; POP: controles de población; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

a) El uso de antidepresivos y los diagnósticos de afecciones psiquiátricas se evaluaron de forma independiente. La afección psiquiátrica que aparece en la tabla puede no ser la indicación del tratamiento con ISRS de la madre. Esta tabla excluye a 9 madres que usaron ISRS durante el embarazo pero no tenían una condición psiquiátrica reportada/documentada (4 en DD y 5 en POP).

b) La proporción de mujeres con cada afección psiquiátrica específica que utilizaron ISRS durante el embarazo. Los denominadores para cada condición psiquiátrica se enumeran en la Tabla 2.




Cuando restringimos el análisis a las madres con una condición psiquiátrica, no encontramos evidencia de asociación entre el uso de ISRS en cualquier momento durante el embarazo y el TEA ([Psy Sí+ISRS Sí] vs. [Psy Sí+ISRS No]: aOR 1,14, IC 95% 0,80-1,62). Estas relaciones fueron consistentes para la exposición a lo largo del periodo preconcepcional y de todos los trimestres del embarazo.



Tabla 4. Probabilidades de TEA o DD en la descendencia asociadas con las condiciones psiquiátricas maternas y el uso de ISRS durante la preconcepción y/o el embarazo, Estudio para explorar el desarrollo temprano, nacimientos de 2003-2006 y 2008-2011


(Véase, en inglés, en el siquiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl4&pii=S0006-3223%2821%2901218-X


aOR, odds ratio ajustada; TEA, trastorno del espectro autista; IC, intervalo de confianza; DD, trastorno del desarrollo; PG, en cualquier momento del embarazo; POP, controles de población; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; T0, 3 meses antes de la concepción; T, trimestre.

a) Las OR ajustadas se ajustaron por las siguientes variables: edad materna (continua), raza materna, educación materna, ingresos familiares y antecedentes de tabaquismo.

b) El grupo de referencia sólo incluye a los niños que no estuvieron expuestos tanto a la condición psiquiátrica materna como a los ISRS durante la preconcepción y el embarazo (TEA, n = 867; DD, n = 1157; POP, n = 1216).

c) El grupo de referencia sólo incluye a los hijos de madres con una condición psiquiátrica materna activa durante el período específico y sin exposición a los ISRS a lo largo de la preconcepción y el embarazo (TEA, n osciló entre 179 y 329; DD, n osciló entre 206 y 392; POP, n osciló entre 140 y 328). Las madres del grupo de referencia incluyeron a aquellas que utilizaron otras formas de tratamiento psiquiátrico, incluyendo medicamentos no ISRS y terapia.



Entre las madres con afecciones psiquiátricas, las asociaciones de la exposición prenatal a los ISRS fueron sistemáticamente nulas en los análisis de los subtipos de TEA definidos por la gravedad de los síntomas autistas, el estado de ID, los antecedentes de regresión y los antecedentes familiares (Figuras S1-S4). Sin embargo, las asociaciones con la condición psiquiátrica materna sugirieron una heterogeneidad de riesgo en algunos subtipos de TEA. Específicamente, las asociaciones de la condición psiquiátrica materna, tanto con el tratamiento con ISRS como sin él, fueron más fuertes entre los niños con TEA sin ID concurrente y en las familias múltiples (Figuras S2 y S4).


La condición psiquiátrica materna y el uso de ISRS generalmente mostraron relaciones similares con las DDs que con el TEA (Tabla 4), con algunas excepciones. Las condiciones psiquiátricas maternas durante la preconcepción y el embarazo, con y sin uso de ISRS, se asociaron con las DDs, aunque las estimaciones puntuales fueron mayores para la exposición conjunta. En los análisis restringidos a las madres con afecciones psiquiátricas, el uso de ISRS durante la preconcepción se asoció con mayores probabilidades de tener un hijo con DD (aOR 1,69; IC del 95%: 1,21-2,35); el uso de ISRS por trimestre y en cualquier momento durante el embarazo también mostró probabilidades modestamente mayores de DD, aunque los IC contenían el valor nulo. En todas las ventanas temporales, las condiciones psiquiátricas maternas, en particular cuando se combinan con el uso de ISRS, se asociaron con mayores probabilidades de DD sin ID concurrente, pero no de DD con ID concurrente (Figura S5). En los modelos restringidos a las madres con afecciones psiquiátricas, el uso de ISRS también tendía a aumentar las probabilidades de DD sin DI concurrente (uso de ISRS en cualquier momento del embarazo, aOR 1,47; IC del 95%: 1,03-2,09), pero no de DD con DI concurrente. Sin embargo, los IC en estos análisis secundarios de las DD fueron amplios y se superpusieron.



Discusión


Nuestros resultados, procedentes de una muestra amplia y diversa de EE.UU., sugieren que las madres con afecciones psiquiátricas durante el embarazo, independientemente del uso de ISRS, tenían probabilidades elevadas de tener un hijo con TEA o DD. Las condiciones psiquiátricas maternas durante el embarazo se asociaron más fuertemente con los subtipos de TEA y DDs sin ID co-ocurrente. Entre las madres con afecciones psiquiátricas durante el embarazo, el uso de ISRS no se relacionó con el TEA, lo que sugiere que los ISRS pueden no aumentar las probabilidades de TEA independientemente de sus indicaciones psiquiátricas; sin embargo, observamos que las probabilidades de DD, en particular las DD sin ID coexistente, fueron mayores en los hijos de madres que usaron ISRS durante la preconcepción y el embarazo.


Nuestros hallazgos de ausencia de asociación entre la exposición prenatal a los ISRS y los TEA son consistentes con las conclusiones de varios estudios amplios de base poblacional que abordan específicamente la confusión por indicación (19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26,42). Para reforzar la inferencia causal, cuatro de estos estudios incluyeron análisis de hermanos, que controlan los factores maternos no medidos o imperfectamente medidos, como la genética o la gravedad psiquiátrica (23, 24, 25, 26). Sin embargo, reflejando la evidencia mixta de esta área de investigación, nuestros hallazgos también contradicen otros grandes estudios realizados en Suecia (30,43), los Países Bajos (44), California (31,32), Canadá (29) y Dinamarca (27,28). Estos resultados positivos en otros estudios persistieron incluso después de los esfuerzos por reducir los factores de confusión por indicación mediante el ajuste por la condición psiquiátrica materna (29,31,43,44), la restricción a las madres con condiciones psiquiátricas (27, 28, 29, 30,32) y los métodos de ponderación por propensión (30). Al evaluar estos métodos, una reciente revisión sistemática de la literatura determinó que los diseños de estudios que utilizan madres expuestas a ISRS con condiciones psiquiátricas (como se hizo en este estudio) y/o hermanos como comparadores ofrecen los enfoques más rigurosos para eludir los problemas de confusión residual por indicación psiquiátrica (18). El conjunto de pruebas producidas a partir de estos dos métodos generalmente apoya que no hay asociación entre la exposición prenatal a los ISRS y el TEA (18).


Las asociaciones entre el TEA y las condiciones psiquiátricas maternas antes o durante el embarazo (20,45,46), incluyendo la depresión (24,43,44,47), la esquizofrenia (48,49), la ansiedad (50) y los trastornos de la personalidad (48), son comúnmente reportadas en la literatura. La prevalencia de afecciones psiquiátricas en las familias de niños con TEA es sustancialmente mayor que en la población general (51,52). Dada la significativa superposición genética entre varias condiciones psiquiátricas y el TEA, la heredabilidad probablemente contribuye a estas relaciones (53, 54, 55). Nuestro hallazgo de que las condiciones psiquiátricas maternas estaban más fuertemente asociadas con el TEA en las familias multiplex que en las familias simplex también sugiere un riesgo genético común compartido. Futuros análisis que tengan en cuenta la información genética de la madre y del niño podrían determinar si este hallazgo refleja el solapamiento del riesgo genético para las condiciones psiquiátricas y el TEA o una mayor morbilidad psiquiátrica asociada a la crianza de un niño nacido antes con TEA (56).


Las relaciones entre las DD y los ISRS prenatales fueron, en general, similares a las observadas con el TEA y están de acuerdo con los informes previos nulos sobre el uso prenatal de ISRS y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (21,25,42), las DD (32,57) y la DI (27,58). Mientras que los hallazgos secundarios sugieren que el uso materno de ISRS puede estar asociado con un aumento de las probabilidades de DDs sin ID, los IC para DDs con y sin ID se superpusieron. Debido al gran número de pruebas realizadas en los análisis secundarios, también es posible que este hallazgo significativo se deba al azar. Estudios anteriores han observado asociaciones entre la exposición prenatal a los ISRS y tipos específicos de DD, incluyendo retrasos motores (32,59) y del habla/lenguaje (57). En nuestro estudio, el grupo de DD abarcaba diagnósticos heterogéneos; tamaños de muestra más grandes de diagnósticos específicos de DD podrían ayudar a aclarar estos hallazgos. Los estudios que examinan la susceptibilidad genética para los TEA y los DD, así como los genes implicados en el metabolismo de los ISRS, también podrían proporcionar más información y posiblemente identificar subgrupos genéticos sensibles a la exposición prenatal a los ISRS.


Tanto para los resultados de los TEA como de los DD, las asociaciones con las condiciones psiquiátricas maternas fueron más fuertes para los subgrupos de diagnóstico infantil sin ID concurrente que para aquellos con ID concurrente. En otros estudios se han observado relaciones similares entre las afecciones psiquiátricas maternas y los TEA sin DI concurrente (30,43,46), lo que tal vez indique una clase etiológica distinta en comparación con las afecciones con DI, lo que justifica una mayor investigación.


El rigor metodológico de este estudio va más allá de lo que ha sido posible en estudios que hacen uso de datos de registros nacionales. Nuestro estudio se benefició de los diagnósticos clínicamente validados de los trastornos del neurodesarrollo y de los datos detallados sobre las exposiciones previas a la concepción y al embarazo y los posibles factores de confusión.


La combinación de registros médicos y datos autoinformados permitió una caracterización más precisa de los antecedentes psiquiátricos y el uso de medicamentos durante el embarazo, superando las limitaciones de determinar estas exposiciones exclusivamente a partir de datos de dispensación o autoinformes, como se hizo en trabajos anteriores. A diferencia de los estudios anteriores centrados en los trastornos depresivos maternos, inspeccionamos una gama más amplia de indicaciones de ISRS. Incluir a los niños con DD permitió además evaluar la especificidad del impacto del uso de ISRS en puntos finales del neurodesarrollo no relacionados con los trastornos del sueño. Aunque este estudio se centró específicamente en los ISRS, las asociaciones con el uso de antidepresivos alternativos, serotonérgicamente activos, pueden ser un tema útil en futuras investigaciones (60).


La población de SEED, que representa seis lugares geográficos diferentes en los Estados Unidos, es grande y sociodemográficamente diversa. Para mejorar la generalización, los participantes con TEA y DD fueron reclutados de varios entornos que proporcionan servicios a los niños con discapacidades. Sin embargo, como se ha comentado en trabajos anteriores, no todas las familias invitadas se inscribieron en el estudio, y las tasas de respuesta difieren entre los casos y los controles (33). Sin embargo, un análisis que comparó las características de los que respondieron y de los que no respondieron en un centro descubrió que, aunque la edad, la educación y la raza/etnia de la madre predijeron la participación en el estudio, los análisis de los factores de riesgo ajustados por estas variables sociodemográficas fueron generalmente sólidos ante el impacto del sesgo de falta de respuesta (61).


Además, trabajos anteriores han demostrado que las tasas de finalización de la entrevista con el cuidador de SEED y la evaluación en persona en todos los grupos de resultados no se asociaron con factores sociodemográficos (62). Además, las tasas de uso materno de ISRS en la muestra de SEED fueron comparables con otras estimaciones de los Estados Unidos (5, 6, 7), mitigando las preocupaciones sobre el sesgo de selección en la participación.


La incorporación de datos sobre las condiciones psiquiátricas maternas autodeclaradas y el uso de ISRS plantea la posibilidad de una clasificación errónea de la exposición. Sin embargo, la combinación de estos datos con la información registrada en las historias clínicas prenatales redujo el sesgo debido al mal recuerdo de las exposiciones antes y durante el embarazo. Nuestra estrategia analítica de examinar el impacto de la exposición prenatal a los ISRS entre las madres con antecedentes psiquiátricos mitigó, pero no resolvió completamente, la confusión por la gravedad de la condición. No teníamos información detallada sobre la dosificación de la medicación o los síntomas durante el embarazo para analizar este sesgo; sin embargo, había algunas pruebas de que las madres de niños con TEA y DD, que eran más propensas a usar ISRS que las madres de niños en el grupo POP, también eran más propensas a tener múltiples diagnósticos psiquiátricos, una aproximación cruda a la gravedad de la condición. La potencia también fue limitada para los análisis específicos del trimestre entre algunos subgrupos. Los futuros análisis SEED previstos examinarán los marcadores de riesgo genético materno de las condiciones psiquiátricas para desentrañar mejor los impactos de la gravedad de la condición materna y la mayor propensión al tratamiento con ISRS en los resultados de TEA y DD.



Conclusiones


Estos resultados sugieren que la exposición prenatal a los ISRS no está asociada a un aumento de las probabilidades de TEA entre los hijos de mujeres con indicación de tratamiento psiquiátrico. Sin embargo, en los análisis secundarios, observamos asociaciones significativas entre la exposición prenatal a los ISRS y las DD sin ID co-ocurrente, un posible hallazgo falso-positivo que necesita confirmación en futuros trabajos. La toma de decisiones clínicas respecto a la continuación del tratamiento con ISRS durante el embarazo debe sopesar cuidadosamente el riesgo potencial para el bebé frente al riesgo psiquiátrico para la madre. La incorporación de la información genética de la madre y del niño en futuros análisis permitirá comprender mejor los efectos independientes y conjuntos de los trastornos psiquiátricos de la madre y sus tratamientos durante el embarazo sobre los trastornos del neurodesarrollo del niño.



Agradecimientos y divulgación


Este estudio ha contado con el apoyo de seis acuerdos de cooperación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades: Acuerdo de cooperación número U10DD000180, Departamento de Salud Pública de Colorado; Acuerdo de cooperación número U10DD000181, Instituto de Investigación de la Fundación Kaiser (California); Acuerdo de cooperación número U10DD000182, Universidad de Pensilvania; Acuerdo de cooperación número U10DD000183, Universidad Johns Hopkins; Acuerdo de cooperación número U10DD000184, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; y Acuerdo de cooperación número U10DD000498, Universidad del Estado de Michigan, y la subvención nº R01HD087915 (a LAC) de los Institutos Nacionales de Salud. R01HD087915 (a LAC) .


Los resultados y conclusiones de este informe son los de los autores y no representan necesariamente la posición oficial de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, los Institutos Nacionales de Salud o las instituciones colaboradoras.


Agradecemos al equipo del Centro de Coordinación de Datos de SEED en el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de la Universidad Estatal de Michigan por su apoyo a lo largo de este estudio.


La Dra. Pinto-Martin desea agradecer su trabajo como testigo experto para Pfizer y Eli Lily en relación con un caso sobre ISRS y TEA. Todos los demás autores informan de que no tienen intereses financieros biomédicos ni conflictos de intereses potenciales.



Referencias


En el siguiente enlace

https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(21)01218-X/fulltext#articleInformation


Publicado en línea: 13 de abril de 2021

Aceptado: 7 de abril de 2021

Recibido en forma revisada: 6 de abril de 2021

Recibido: 19 de enero de 2021

Identificación

DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.04.002


Derechos de autor

2021 Sociedad de Psiquiatría Biológica. Publicado por Elsevier Inc.


Licencia de uso

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