Consumo de inhibidores, embarazo, autismo y posibles problemas de neurodesarrollo en sus hijos




POR JENNIFER L. AMES, CHRISTINE LADD-ACOSTA, M. DANIELE FALLIN, ELLEN M. HOWERTON, CHRISTOPHER L. EATON Y LISA A. CROEN

Fuente: ScienceDirect | 13/04/2021

Fotografía: Pixabay



Acceso abierto/ Publicado:13 de abril de 2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.04.002

INFORME DE ARCHIVO| VOLUMEN 90, NÚMERO 4, P253-262, 15 DE AGOSTO DE 2021



Condiciones psiquiátricas maternas, tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y trastornos del neurodesarrollo


Resumen


Antecedentes


Este estudio tiene como objetivo aclarar las relaciones de las condiciones psiquiátricas maternas y el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) durante la preconcepción y el embarazo con el riesgo de trastornos del neurodesarrollo en la descendencia.



Métodos


Se utilizaron datos del Estudio para Explorar el Desarrollo Temprano, un estudio multisitio de casos y controles realizado en los Estados Unidos entre los niños nacidos entre 2003 y 2011. Las clasificaciones finales del grupo de estudio de trastorno del espectro autista (TEA) (n = 1367), retrasos o trastornos del desarrollo (DD) (n = 1750) y controles de la población general (n = 1671) se determinaron mediante una evaluación del desarrollo estandarizada en persona. Las condiciones psiquiátricas de la madre y el uso de ISRS durante el embarazo se determinaron a partir de autoinformes y registros médicos. Se utilizó una regresión logística para evaluar las asociaciones de TEA y DD (frente a los controles de la población) con las condiciones psiquiátricas maternas y el tratamiento con ISRS en el embarazo. Para reducir la confusión por indicación, también se examinaron las asociaciones de ISRS en análisis restringidos a las madres con condiciones psiquiátricas durante el embarazo.



Resultados


Las condiciones psiquiátricas y el uso de ISRS durante el embarazo fueron significativamente más comunes entre las madres de niños con TEA o DDs que entre los controles de la población. Las probabilidades de padecer TEA fueron igualmente elevadas entre las madres con afecciones psiquiátricas que no usaron ISRS durante el embarazo (odds ratio ajustada de 1,81; intervalo de confianza del 95%: 1,44-2,27) que en las madres que sí usaron ISRS (odds ratio ajustada de 2,05; intervalo de confianza del 95%: 1,50-2,80). Entre las madres con afecciones psiquiátricas, el uso de ISRS no se asoció significativamente con el TEA en la descendencia (odds ratio ajustada de 1,14; intervalo de confianza del 95%: 0,80-1,62). Los resultados primarios para los DDs mostraron relaciones similares a las observadas con el TEA.



Conclusiones


Las condiciones psiquiátricas maternas, pero no el uso de ISRS durante el embarazo, se asociaron con un mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo en la descendencia.



Palabras clave: antidepresivos, autismo, trastornos del neurodesarrollo, exposición perinatal, condiciones psiquiátricas, ISRS



El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por deficiencias en la comunicación social, el procesamiento sensorial y el comportamiento que comienza en la infancia y suele persistir hasta la edad adulta. En las últimas dos décadas, la prevalencia del TEA ha aumentado en todo el mundo (1), incluido un rápido incremento en Estados Unidos, donde la prevalencia se sitúa ahora en 1 de cada 59 niños de 8 años (2).


Tanto los factores genéticos como los ambientales parecen influir en el riesgo de TEA, aunque los mecanismos de su interacción siguen siendo difíciles de entender (3). Muchas investigaciones se han centrado en los orígenes del TEA durante la gestación, cuando el cerebro en desarrollo puede ser especialmente sensible a las perturbaciones ambientales (3).


Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que suelen ser el tratamiento de primera línea para la depresión en la población adulta general (4), pero que están aprobados para diversas indicaciones psiquiátricas, son utilizados por un 6% de las mujeres embarazadas en Estados Unidos (5, 6, 7) y pueden atravesar la placenta (8). La exposición prenatal a los ISRS se ha relacionado con un ligero aumento del riesgo de múltiples resultados adversos en el parto (10, 11, 12, 13, 9). Los estudios realizados en modelos animales indican que la exposición prenatal a los ISRS puede causar comportamientos socio-emocionales anormales en la descendencia (14,15), lo que sugiere que el neurodesarrollo también puede ser un punto final sensible en los seres humanos. Además, las vías serotoninérgicas del cerebro, el objetivo de los ISRS, suelen ser atípicas en los individuos con TEA; las características clínicas asociadas con el TEA incluyen niveles anormales de serotonina, una biosíntesis y una unión alteradas de la proteína transportadora de serotonina, y una variación rara en los genes relacionados con la serotonina (16,17). Sin embargo, si la alteración serotoninérgica es una causa o un correlato de la fisiopatología del TEA sigue siendo una cuestión abierta.


Hasta la fecha, los estudios epidemiológicos sobre la posible relación adversa de la exposición prenatal a los ISRS y los síntomas del TEA no han sido concluyentes, en gran parte debido a la intratable correlación entre los ISRS y sus indicaciones psiquiátricas (18). Varios estudios han informado de relaciones adversas entre los ISRS y el TEA que a menudo disminuyen o desaparecen después de tener en cuenta la condición psiquiátrica de la madre (19, 20, 21, 22) o cuando se comparan hermanos discordantes en la exposición prenatal a los ISRS (23, 24, 25, 26). Sin embargo, algunos de los estudios más amplios que han examinado esta relación han encontrado que los ISRS están asociados con un mayor riesgo de TEA, aunque pequeño, incluso después de aplicar varios métodos de reducción de sesgos (27, 28, 29, 30, 31, 32).


Las mujeres que reciben tratamiento para los síntomas psiquiátricos deben sopesar riesgos complejos e inciertos para ellas mismas y sus hijos cuando deciden utilizar ISRS durante el embarazo. Una evidencia más rigurosa sobre si el tratamiento en sí o el trastorno psiquiátrico que es la indicación del tratamiento es el factor etiológicamente relevante puede mejorar la toma de decisiones clínicas. El objetivo de este estudio fue replicar y ampliar estudios anteriores sobre las condiciones psiquiátricas maternas, la exposición prenatal a los ISRS y el riesgo de TEA utilizando datos más refinados sobre la salud mental materna y los perfiles de diagnóstico de TEA de los niños. Llevamos a cabo nuestro análisis utilizando datos de una muestra grande, geográfica y demográficamente diversa de EE.UU. con un uso relativamente alto de ISRS, lo que refleja las tendencias modernas. Además, nuestros análisis se centraron en la exposición durante ventanas de desarrollo vulnerables, la heterogeneidad del riesgo por subtipos de TEA y la especificidad en comparación con otros retrasos o trastornos del desarrollo (DD).



Métodos y materiales


Población del estudio


El Estudio para Explorar el Desarrollo Temprano (SEED, por sus siglas en inglés) es un estudio multisitio de casos y controles de TEA y otros trastornos del desarrollo en seis lugares de los Estados Unidos: California, Colorado, Georgia, Maryland, Carolina del Norte y Pensilvania (33).


Brevemente, los niños elegibles nacieron entre 2003 y 2006 (SEED 1) o entre 2008 y 2011 (SEED 2) y vivían en un área de captación del centro al nacer y al inscribirse en el estudio. El estudio incluyó tres grupos: niños con TEA (casos), niños con otras DDs como retraso del lenguaje o discapacidad intelectual (ID) [controles de DD - detalles resumidos en Schendel et al., 2012 (33)], y niños de la población general (controles POP). Los niños con TEA y DD fueron reclutados en entornos educativos y clínicos que atienden a niños con trastornos del desarrollo. Los niños del grupo POP fueron reclutados de registros de nacimiento estatales muestreados al azar en cada sitio del estudio. Las juntas de revisión institucional de cada centro aprobaron el estudio, y todos los participantes inscritos proporcionaron un consentimiento informado por escrito para ellos y sus hijos.



Evaluación de los resultados


Se tomó una muestra de un subconjunto de niños inscritos en SEED que habían completado un proceso de múltiples etapas, utilizando evaluaciones clínicas estándar de oro, para determinar su clasificación final en el grupo de estudio (TEA, DD o POP) (34). En primer lugar, el cuidador principal (la madre biológica para el 99,5%) completó el Cuestionario de Comunicación Social (SCQ) (35) sobre el niño durante la llamada telefónica de inscripción. A los niños que obtuvieron una puntuación ≥11 en el SCQ (36) o que tenían un diagnóstico previo de TEA o una colocación en educación especial, independientemente de su puntuación en el SCQ, se les administró posteriormente una evaluación exhaustiva en persona que incluía el Programa de Observación del Diagnóstico del Autismo (37), la Entrevista de Diagnóstico del Autismo Revisada (ADI-R) (38,39), las Escalas de Aprendizaje Temprano de Mullen (MSEL) (40) y las Escalas de Comportamiento Adaptativo de Vineland-Segunda Edición (41).


Todos los demás niños fueron evaluados con la MSEL, seguida de la Vineland Adaptive Behavior Scales-Second Edition si la puntuación estándar de la MSEL era <78. Los niños del grupo final de TEA (n = 1429) cumplían los criterios de diagnóstico de TEA en el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo y los criterios de diagnóstico de TEA completos en el ADI-R o uno de los tres criterios alternativos en el ADI-R, como se detalla en Wiggins et al. (34). El grupo de TEA se subtipificó además por 1) la presencia o ausencia de ID concurrente definida por las puntuaciones estándar compuestas del MSEL ≤70; 2) su puntuación de gravedad de los síntomas calibrada por el Programa de Observación del Diagnóstico del Autismo (leve/moderada, grave); 3) su historial de regresión del desarrollo basado en el informe del cuidador sobre la regresión del lenguaje o social en el ADI-R; y 4) tener un hermano con TEA (simplex [ninguno] o multiplex [uno o más]) basado en el informe del cuidador.


Los niños con una clasificación final de DD (n = 1850) fueron aquéllos que fueron identificados desde los entornos clínicos o educativos como personas con un trastorno del neurodesarrollo y que, o bien obtuvieron una puntuación <11 en el SCQ, o bien obtuvieron una puntuación ≥11 pero no cumplieron los criterios del estudio para el TEA tras la evaluación en persona. Se subtipificaron además por la presencia o ausencia de ID co-ocurrente definida por las puntuaciones estándar compuestas del MSEL ≤70. Los niños con una clasificación final de POP (n = 1734) fueron aquellos inscritos a partir de un muestreo de archivos de certificados de nacimiento que o bien puntuaron <11 en el SCQ o puntuaron ≥11 pero no cumplieron los criterios de TEA después de la evaluación en persona.



Historial psiquiátrico materno y uso de ISRS


Los trastornos psiquiátricos maternos y el uso de ISRS durante el embarazo se determinaron en todas las participantes de tres maneras: autoinforme en una entrevista telefónica poco después de la inscripción en el estudio (Entrevista del Cuidador de SEED), autoinforme en el formulario de historia clínica materna de SEED y abstracción de los registros médicos prenatales. Durante la entrevista con el cuidador, se preguntó a la madre sobre el momento, la frecuencia y los nombres de los medicamentos que tomaba, específicamente para enfermedades psiquiátricas, desde 3 meses antes de la concepción hasta el final del embarazo. En el formulario de antecedentes médicos de la madre, se le pidió que especificara si un médico le había diagnosticado alguna vez alguna de las siguientes afecciones: trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, depresión, trastorno alimentario, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de la personalidad, esquizofrenia, conducta autolesiva, trastorno del sueño, intento de suicidio u otra afección no enumerada. Para cada condición, se le preguntó sobre la edad de inicio y si tenía la condición durante el embarazo. Los diagnósticos psiquiátricos y los nombres y horarios de los medicamentos utilizados durante el embarazo se extrajeron de sus registros médicos. Se codificó que la madre tenía una afección psiquiátrica y/o era usuaria de ISRS si se documentaba en la entrevista con el cuidador, en la historia clínica materna o en los registros médicos. La exposición de los niños a las condiciones psiquiátricas maternas y a los ISRS se examinó en cinco períodos prenatales: 3 meses antes de la concepción, cada trimestre y en cualquier momento del embarazo.



Covariables


Consideramos a priori varios factores asociados con el TEA o las condiciones psiquiátricas maternas en trabajos anteriores. Redujimos el conjunto final de ajustes a covariables asociadas con los resultados del niño y no consideradas intermedias en las vías de interés; éstas incluían la raza/etnia materna, el nivel de educación, la edad en el momento del parto, el tabaquismo y los ingresos del hogar durante el embarazo.



Análisis estadísticos


La muestra analítica final incluyó a los niños con información psiquiátrica y de medicación materna completa disponible en las tres fuentes (entrevista a los cuidadores, historia clínica materna y datos de la historia clínica). Además, se excluyó un pequeño subconjunto de participantes (4,5%) con información sociodemográfica faltante. Utilizando SAS 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC), se examinaron las diferencias brutas en la distribución de las características demográficas, las condiciones psiquiátricas maternas y el uso prenatal de ISRS en los grupos de resultados de los niños utilizando la estadística χ2.


Para desentrañar las asociaciones independientes de la condición psiquiátrica materna ("Psy") y el uso de ISRS con las probabilidades de TEA infantil, nuestro análisis primario evaluó cuatro modelos de regresión logística separados. Utilizando un grupo de referencia de niños que nunca estuvieron expuestos a ninguno de los dos factores prenatalmente (Psy No), los primeros 3 modelos examinaron 1) la asociación del TEA con la exposición prenatal a la condición psiquiátrica materna, independientemente de la exposición a los ISRS (Psy Sí); 2) la asociación del TEA con la exposición prenatal a la condición psiquiátrica materna pero no a los ISRS (Psy Sí+ISRS No); y 3) la asociación conjunta del TEA con la exposición prenatal tanto a la condición psiquiátrica materna como a los ISRS (Psy Sí+ISRS Sí). En el cuarto modelo, examinamos la asociación del TEA con la exposición prenatal a los ISRS en una muestra restringida a los hijos de madres con una condición psiquiátrica durante el embarazo ([Psy Sí+SSRI Sí] vs. [Psy Sí+SSRI No]).


Los procedimientos analíticos anteriores se repitieron para las comparaciones DD versus POP.


Los análisis secundarios incluyeron la estratificación según la gravedad del TEA, la ID coexistente, los antecedentes de regresión del desarrollo y los antecedentes familiares de TEA. No se corrigieron las comparaciones múltiples.




Resultados


La muestra analítica final (N = 4788) comprendía 1367 niños con TEA, 1750 con DD y 1671 controles POP (Tabla S1). Las características del niño, la madre y el hogar, la mayoría de las cuales diferían entre los grupos, se muestran en la Tabla 1.



Tabla 1. Características de la población del estudio, Estudio para Explorar el Desarrollo Temprano (SEED), nacimientos 2003-2006 y 2008-2011 (N = 4788)

(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl1&pii=S0006-3223%2821%2901218-X


TEA, trastorno del espectro autista; TD, trastorno del desarrollo; POP, controles de población.



Aproximadamente un tercio de las madres de la muestra tenía una condición psiquiátrica antes o durante el embarazo (Tabla 2); el 90% de las que tenían una condición psiquiátrica fueron diagnosticadas antes del inicio del embarazo. La depresión fue la más prevalente, seguida de la ansiedad, en todos los grupos del estudio. Las madres de niños con TEA o DD tenían más probabilidades que las madres de niños del grupo POP de tener dos o más afecciones psiquiátricas (19% y 17%, respectivamente, frente a 11%; p < 0,001).



Tabla 2. Frecuencia de afecciones psiquiátricas maternas y uso de antidepresivos durante la preconcepción y/o el embarazo, Estudio para explorar el desarrollo temprano, nacimientos de 2003-2006 y 2008-2011


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl2&pii=S0006-3223%2821%2901218-X



TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad; TEA: trastorno del espectro autista; TD: trastorno del desarrollo; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; POP: controles de población; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

a) El uso de antidepresivos y los diagnósticos de afecciones psiquiátricas se evaluaron de forma independiente. La afección psiquiátrica que aparece en la tabla puede no ser la indicación del tratamiento con ISRS de la madre. Esta tabla excluye a 9 madres que usaron ISRS durante el embarazo pero no tenían una condición psiquiátrica reportada/documentada (4 en DD y 5 en POP).

b) La proporción de mujeres con cada afección psiquiátrica específica que utilizaron ISRS durante el embarazo. Los denominadores para cada condición psiquiátrica se enumeran en la Tabla 2.



Las probabilidades ajustadas de tener un hijo con TEA fueron casi dos veces mayores entre las madres con una afección psiquiátrica durante el embarazo, independientemente del uso de ISRS, que entre las madres sin una afección psiquiátrica (ninguna de las cuales usó ISRS, por definición) (Psy Sí vs. Psy No: odds ratio ajustada (aOR) 1,93, intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,59-2,34) (Tabla 4). También se observaron mayores probabilidades de TEA entre las madres con afecciones psiquiátricas en los análisis estratificados que consideraron, por separado, a las madres que no usaron ISRS durante el embarazo ([Psy Sí+ISRS No] frente a [Psy No]: aOR 1,81, IC del 95%: 1,44-2,27) y a las madres que sí usaron ISRS en algún momento del embarazo ([Psy Sí+ISRS Sí] frente a [Psy No]: aOR 2,05, IC del 95%: 1,50-2,80).


Las frecuencias de cualquier uso de antidepresivos y del uso de ISRS en cualquier momento durante la preconcepción o el embarazo fueron mayores entre las madres de niños con TEA o DD que entre las madres de controles POP (Tabla 2). Los ISRS representaron más del 85% de los antidepresivos utilizados, siendo la sertralina y la fluoxetina los más utilizados. Una cuarta parte de las madres con una condición psiquiátrica usaron ISRS durante la preconcepción y/o el embarazo (Tabla 3). La mayoría de las usuarias de ISRS durante el embarazo habían iniciado su uso antes del comienzo del mismo (77%). Las madres con dos o más enfermedades psiquiátricas eran más propensas a usar ISRS que las madres con una sola enfermedad (Tabla S2). Las afecciones psiquiátricas más comunes entre las usuarias de ISRS fueron la depresión (91%) y la ansiedad (64%).



Tabla 3. Frecuencia de uso de ISRS por parte de la madre durante la preconcepción y/o el embarazo entre las mujeres con cualquier trastorno psiquiátrico, estudio para explorar el desarrollo temprano, nacimientos de 2003-2006 y 2008-2011


(Véase, en inglés, en el siguiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl3&pii=S0006-3223%2821%2901218-X



TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad; TEA: trastorno del espectro autista; TD: trastorno del desarrollo; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; POP: controles de población; ISRS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.

a) El uso de antidepresivos y los diagnósticos de afecciones psiquiátricas se evaluaron de forma independiente. La afección psiquiátrica que aparece en la tabla puede no ser la indicación del tratamiento con ISRS de la madre. Esta tabla excluye a 9 madres que usaron ISRS durante el embarazo pero no tenían una condición psiquiátrica reportada/documentada (4 en DD y 5 en POP).

b) La proporción de mujeres con cada afección psiquiátrica específica que utilizaron ISRS durante el embarazo. Los denominadores para cada condición psiquiátrica se enumeran en la Tabla 2.




Cuando restringimos el análisis a las madres con una condición psiquiátrica, no encontramos evidencia de asociación entre el uso de ISRS en cualquier momento durante el embarazo y el TEA ([Psy Sí+ISRS Sí] vs. [Psy Sí+ISRS No]: aOR 1,14, IC 95% 0,80-1,62). Estas relaciones fueron consistentes para la exposición a lo largo del periodo preconcepcional y de todos los trimestres del embarazo.



Tabla 4. Probabilidades de TEA o DD en la descendencia asociadas con las condiciones psiquiátricas maternas y el uso de ISRS durante la preconcepción y/o el embarazo, Estudio para explorar el desarrollo temprano, nacimientos de 2003-2006 y 2008-2011


(Véase, en inglés, en el siquiente enlace)


https://www.biologicalpsychiatryjournal.com/action/showFullTableHTML?isHtml=true&tableId=tbl4&pii=S0006-3223%2821%2901218-X


aOR, odds ratio ajustada; TEA, trastorno del espectro autista; IC, intervalo de confianza; DD, trastorno del desarrollo; PG, en cualquier momento del embarazo; POP, controles de población; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; T