Covariaciones en materia gris y autismo: el Proyecto Europeo Longitudinal de Autismo de la UE-AIMS

Covariaciones de la materia gris y síntomas centrales del autismo: el Proyecto Europeo Longitudinal de Autismo de la UE-AIMS

POR TING MEI, ALBERTO LLERA, DOROTHEA L. FLORIS, NATALIE J. FORDE, JULIAN TILLMANN, SARAH DURSTON, CAROLIN MOESSNANG, TOBIAS BANASCHEWSKI, ROSEMARY J. HOLT, SIMON BARON-COHEN, ANNIKA RAUSCH, EVA LOTH, FLAVIO DELL'ACQUA, TONY CHARMAN, DECLAN G. M. MURPHY, CHRISTINE ECKER, CHRISTIAN F. BECKMANN, JAN K. BUITELAAR EL GRUPO EU-AIMS LEAP

Fuente: Molecular Autism / 30/10/2020

Fotografía: Pixabay

Molecular Autism volumen 11, Número de artículo: 86 (2020)

Resumen

Antecedentes

Los estudios de morfometría basada en vóxeles (VBM) en el trastorno del espectro autista (autismo) han dado resultados divergentes. Ello podría atribuirse en parte a que las alteraciones estructurales se asocian a la influencia combinada de varias regiones y no a una sola región. Además, estas diferencias de covariación estructural pueden estar relacionadas con medidas continuas del autismo más que con contrastes categóricos de casos y controles. El presente estudio tuvo por objeto identificar las alteraciones de covariación estructural en el autismo y evaluar las correlaciones canónicas entre los patrones de covariación cerebral y los síntomas centrales del autismo.

Métodos

Estudiamos 347 individuos con autismo y 252 individuos con desarrollo típico, de entre 6 y 30 años, que han sido profundamente fenotipados en el Proyecto Longitudinal Europeo de Autismo. Los mapas VBM de todos los participantes se descompusieron en componentes espaciales independientes usando un análisis de componentes independientes. Se utilizó un modelo lineal generalizado (GLM) para examinar las diferencias entre casos y controles. A continuación, se realizó un análisis de correlación canónica (CCA) para explorar por separado los efectos integrados entre todas las fuentes cerebrales de variación de la materia gris y dos conjuntos de síntomas centrales del autismo.

Resultados

Los análisis del GLM mostraron diferencias significativas en el control de casos para dos componentes independientes. El primer componente se asoció principalmente con la disminución de la densidad de la ínsula bilateral, el giro frontal inferior, la corteza orbitofrontal y el aumento de la densidad del núcleo caudado en el grupo de autismo en relación con los individuos de desarrollo típico. El segundo componente estaba relacionado con la disminución de la densidad de la amígdala bilateral, el hipocampo y el giro parahipocampal en el grupo de autismo en relación con los individuos de desarrollo típico. Los resultados del CCA mostraron correlaciones significativas entre los componentes que involucraban la variación del tálamo, el putamen, el giro precentral, los lóbulos frontal, parietal y occipital, y el cerebelo, y comportamientos repetitivos, rígidos y estereotipados y comportamientos sensoriales anormales en los individuos con autismo.

Limitaciones

Sólo el 55,9% de los participantes con autismo habían completado los datos del cuestionario sobre las medidas continuas de los síntomas comunicadas por los padres.

Conclusiones

Las áreas covariadas asociadas con el diagnóstico y/o los síntomas del autismo están dispersas por todo el cerebro e incluyen el sistema límbico, los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo, el giro precentral y partes de los lóbulos frontal, parietal y occipital. Algunas de estas áreas potencialmente conservan el comportamiento socio-comunicativo, mientras que otras pueden sustentar el procesamiento y la integración sensorial, y el comportamiento motor.

Antecedentes

El trastorno del espectro autista (en adelante, autismo) es una condición del desarrollo neurológico de aparición temprana caracterizada por deficiencias centrales en la interacción social y la comunicación, junto con intereses y comportamientos restrictivos y anomalías sensoriales [1]. Los estudios de resonancia magnética (MRI) han aumentado nuestra comprensión de los fundamentos neuroanatómicos del autismo y muestran que el autismo está asociado, a nivel grupal, con cambios estructurales del cerebro [2]. Sin embargo, muchos resultados no son sólidos en los diferentes estudios. Por ejemplo, dos estudios que utilizaron el mismo conjunto de datos de acceso abierto a gran escala de Intercambio de Datos de Imágenes Cerebrales de Autismo (ABIDE) [3] llegaron a diferentes conclusiones con respecto al volumen del palidón [4, 5]. Además, en todos los enfoques del cerebro completo que investigan las características corticales (es decir, el grosor y el área de la superficie de la cortical) y subcorticales (es decir, el volumen) han sido incoherentes; dos estudios analíticos de estimación agrupados a gran escala observaron resultados divergentes de los cambios corticales en el autismo [6, 7]. De manera similar, los estudios sobre el autismo que cuantificaban la densidad de materia gris en función del vóxel (GM) también encontraron resultados divergentes de las diferencias de GM entre los individuos con diagnóstico de autismo y los individuos de control; por ejemplo, los meta-análisis informaron de diversos cambios de la morfometría GM en los individuos autistas en promedio, informando de un aumento o disminución de la densidad del giro temporal inferior derecho en el autismo [8, 9]. Incluso teniendo en cuenta la edad, los estudios siguieron observando diferentes alteraciones estructurales del cerebro en niños y adolescentes con autismo [10, 11].

Una característica común de todos estos estudios es su dependencia de las estadísticas de masa univariante. Este enfoque identifica alteraciones en regiones aisladas o vóxeles, pero ignora las posibles relaciones entre ellas. El cerebro es un complejo sistema de redes interconectadas, y la investigación sobre la base neural del autismo ha pasado de centrarse en las anomalías locales a conceptualizar el autismo como un trastorno de alteraciones en la conectividad estructural y funcional del cerebro [12].

Esto implica que las alteraciones cerebrales estructurales en el autismo probablemente reflejan la influencia combinada de varias regiones y no se limitan a una región específica [13, 14]. El presente documento tiene por objeto avanzar en los trabajos anteriores sobre los correlatos neurales estructurales cerebrales del autismo de dos maneras. En primer lugar, nos proponemos apartarnos del enfoque univariado estándar e incorporar una alternativa que se adhiera más estrechamente a la hipótesis del autismo como síndrome de desconexión [13], proporcionando así una mayor sensibilidad a los efectos entre grupos. Para ello, identificamos fuentes interregionales de covariación estructural utilizando el análisis de componentes independientes (ICA) [15], un enfoque no supervisado basado en datos que permite la identificación de regiones cerebrales interconectadas en todo el cerebro.

Anteriormente se ha aplicado con éxito para identificar la covarianza de la morfometría cerebral en pacientes con trastornos psiquiátricos [16,17,18]. En segundo lugar, pasamos de la comparación categórica de casos y controles de autismo a la exploración de las asociaciones entre la estructura cerebral y las dimensiones o perfiles de los síntomas del autismo. Aunque en estudios anteriores se han utilizado enfoques univariantes para explorar la relación entre los sustratos del cerebro y los fenotipos clínicos [6, 19], esas asociaciones son potencialmente la consecuencia de efectos integrados a través de múltiples dimensiones de los síntomas y regiones cerebrales, en lugar de simples asociaciones entre una región cerebral específica y una dimensión sintomática específica. Para estudiar tales asociaciones multidimensionales los métodos multivariados son efectivos [20, 21] y aquí logramos esta integración utilizando el Análisis de Correlación Canónica (CCA) [22].

En resumen, investigamos las alteraciones en las covariantes morfométricas GM en una gran muestra de control de casos de autismo europeo profundamente fenotipada [23, 24] que nos permite mejorar nuestra comprensión de las alteraciones cerebrales estructurales correlacionadas en el autismo. Posteriormente, nos centramos en la covariación entre las características estructurales identificadas y los perfiles de comportamiento de los síntomas entre los individuos con autismo.

Métodos

Participantes

Los participantes fueron seleccionados de la primera oleada del conjunto de datos del Proyecto Europeo Longitudinal de Autismo (LEAP) de la Unión Europea sobre Intervenciones en el Autismo - Estudio multicéntrico para el desarrollo de nuevos medicamentos (EU-AIMS), que es un gran estudio multicéntrico que tiene por objeto identificar y validar los biomarcadores del autismo [24]. En total, participan seis centros: Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King's College London, Reino Unido; Centro de Investigación del Autismo, Universidad de Cambridge, Reino Unido; Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos; Centro Médico de la Universidad de Utrecht, Países Bajos; Instituto Central de Salud Mental, Mannheim, Alemania; y Campus Universitario Bio-Médico, Roma, Italia. Cada participante se sometió a una evaluación clínica, cognitiva y de resonancia magnética. Los diagnósticos de autismo fueron confirmados por los clínicos de acuerdo con el Manual de Diagnóstico y Estadística-IV (DSM-IV), la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud 10ª Revisión (ICD-10), o el DSM-5. El estudio fue aprobado por los comités éticos locales en cada centro participante, y el consentimiento informado escrito fue proporcionado por todos los participantes y/o sus tutores legales (para aquellos < 18 años de edad).

Para más detalles sobre el diseño experimental y las evaluaciones clínicas, ver [23, 24].

En el presente estudio, seleccionamos a los participantes con los datos disponibles de la resonancia magnética estructural. Todas las imágenes fueron inspeccionadas visualmente y los participantes fueron excluidos en casos de lesión cerebral o anormalidades estructurales (por ejemplo, ventrículos agrandados o quistes), movimiento excesivo de la cabeza o fallo de preprocesamiento (n = 29). Excluimos a los participantes del sitio de Roma debido al bajo tamaño de la muestra (n = 1). También excluimos a los participantes sin datos de cociente de inteligencia a escala real (FSIQ) en los análisis estadísticos posteriores (n = 5). Esto dio como resultado una muestra de 599 participantes de 5 sitios, incluidos 347 individuos con autismo y 252 controles de desarrollo típico (TD). La información demográfica y clínica se muestra en el Tabla 1.

Tabla 1. Características de los participantes

(Véase en inglés en el siguiente enlace)

https://molecularautism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13229-020-00389-4/tables/1

Medidas clínicas

Utilizamos la Entrevista de Diagnóstico de Autismo-Revisada (ADIR) [25] y el Programa de Diagnóstico de Observación de Autismo 2 (ADOS) [26] para cuantificar los síntomas de autismo pasados (de 4 a 5 años y anteriores) y actuales de los dominios de interacción social, comunicación y conductas repetitivas restringidas (RRB). Utilizamos las puntuaciones T (ajustadas por edad y sexo) de la Escala de Respuesta Social 2 (SRS) [27] en el grupo de autismo para evaluar la severidad de los rasgos/síntomas autistas y la Escala de Comportamientos Repetitivos-Revisados (RBS) [28] para medir los comportamientos repetitivos y rígidos asociados con el autismo. Además, las anormalidades de procesamiento sensorial del autismo fueron evaluadas con el Perfil Sensorial Corto (SSP) [29]. Para examinar las asociaciones entre las características clínicas del autismo y las medidas del cerebro, creamos dos conjuntos de medidas clínicas: (1) las puntuaciones de la subescala de ADI-R y ADOS, ambos instrumentos fueron calificados por examinadores calificados, y (2) las puntuaciones totales de SRS, RBS, y SSP, incluimos sólo informes calificados por los padres y limitamos los análisis a dentro del grupo de autismo. Además, con respecto al efecto potencial de la comorbilidad con el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH), incluimos la comorbilidad con el TDAH como una covariable adicional en los análisis. Los síntomas del TDAH se evaluaron con la escala de calificación DSM-5 del TDAH que incluye escalas de síntomas de falta de atención y síntomas de hiperactividad/impulsividad. La escala de calificación del TDAH DSM-5 se basó en las puntuaciones de los informes de los padres o de los autoinformes; las puntuaciones de los autoinformes sólo se utilizaron cuando los informes de los padres no estaban disponibles. En este estudio se utilizó el resultado categórico de la escala de calificación del TDAH. El resumen de cada una de estas medidas clínicas puede encontrarse en la Tabla 1.

Adquisición de datos de resonancia magnética

Todos los participantes fueron escaneados en 3 escáneres de resonancia magnética T (Universidad de Cambridge: Siemens Verio; King's College London: GE Medical Systems Discovery MR 750; Universidad de Mannheim: Siemens TimTrio; Universidad de Radboud: Siemens Skyra; Universidad de Roma: GE Medical Systems Sigma HDxTt; Universidad de Utrecht: Philips Medical Systems Achieva/Ingenia CX). Se obtuvieron imágenes estructurales de alta resolución ponderadas en T1 con cobertura total de la cabeza, con un grosor de 1,2 mm y una resolución en el plano de 1,1 × 1,1 mm. Para todos los demás parámetros de escaneo, por favor vea el archivo adicional 1: Subsección 1.

Estimación de la densidad GM

La morfometría basada en el vóxel (VBM) es un enfoque de todo el cerebro sin sesgos espaciales que extrae estimaciones de la densidad de GM en función del vóxel (la cantidad de GM en un vóxel).

Realizamos los análisis de VBM utilizando la caja de herramientas CAT12 [30] en SPM12 (Wellcome Department of Imaging Neuroscience, Londres, Reino Unido). Las imágenes ponderadas T1 fueron automáticamente segmentadas en GM, materia blanca, y líquido cefalorraquídeo y afín registradas en la plantilla de MNI para mejorar la segmentación. Todos los mapas GM segmentados resultantes se utilizaron entonces para generar una plantilla específica para el estudio y se registraron en el espacio de la MNI a través de un algoritmo de registro difeomórfico no lineal de alta dimensión (DARTEL) [31]. Se incluyó un paso de modulación jacobiana utilizando los campos de flujo para preservar la información de los vóxeles sobre el volumen de tejido local. Las imágenes se suavizaron con un núcleo gaussiano isotrópico de 4 mm de ancho máximo (FWHM).

Se generó un informe completo de control de calidad por el conducto de la SPM del CAT para cada participante que incluía visualizaciones de la segmentación, que se evaluaron visualmente, y medidas cuantitativas de calidad que incluían la correlación media del módulo de homogeneidad de la muestra y calificaciones ponderadas de la calidad general de la imagen que se utilizaron adicionalmente para detectar y excluir las imágenes de calidad insuficiente para su inclusión en el análisis. Se verificaron visualmente las imágenes con una correlación media inferior a tres desviaciones estándar de la media de la muestra. En consecuencia, cinco participantes requirieron una inspección visual después del preprocesamiento, mientras que a ninguno de ellos se le observaron artefactos obvios, por lo que fueron incluidos en los análisis finales.

Descomposición estructural del ICA

Los datos de VBM de todos los participantes se descompusieron simultáneamente en 100 fuentes de variación espacial independientes utilizando MELODIC-ICA [15]. Esa descomposición del ICA proporciona, en cada componente independiente, un mapa cerebral que refleja un patrón de covariación de la densidad de GM entre los participantes, y un vector de carga del participante que refleja la contribución de cada participante a cada componente. Los órdenes de modelos más altos (es decir, el número de componentes) tienden a extraer mapas más escasos desde el punto de vista espacial, y por lo tanto la variación de los vectores de carga de los participantes se explicaría por subconjuntos más pequeños de participantes. Por consiguiente, se eligieron 100 componentes para captar la mayor cantidad de variación posible, sin dejar de estar potenciados estadísticamente. Sin embargo, la elección del orden del modelo es heurística, por lo que examinamos la dependencia del orden del modelo utilizando diferentes dimensionalidades; más precisamente, además de la factorización de 100 dimensiones, también consideramos un enfoque de estimación automática de las dimensiones, tal como se aplica en MELODIC-ICA, y una factorización de 50 componentes independientes de las dimensiones.

Resultados

Estadísticas de masas y variables

El análisis estándar de masa univariante GLM de los datos VBM que comparan los casos y los controles no mostró diferencias de grupo significativas para los volúmenes GM de vóxeles después de la corrección de la comparación múltiple. Proporcionamos los resultados estadísticos no corregidos (p < 0,05) en el archivo adicional 1: Subsección 5.

Efecto de grupo en la descomposición del ICA

La descomposición de los datos estructurales de la ACI proporcionó un conjunto de 100 fuentes espaciales independientes, cada una de las cuales está conectada a un vector que representa el grado de contribución de cada participante a los componentes correspondientes. Para mayor claridad, nos referimos a estos vectores como las cargas de los participantes. Los análisis del GLM posteriores a las cargas de los participantes mostraron diferencias de control de casos en nueve componentes independientes (IC) (p < 0,05, es decir, IC10, IC13, IC14, IC15, IC23, IC28, IC31, IC48 y IC 99, véase el archivo adicional 1: subsección 6). De estos, dos componentes, IC10 (β=-0.147, p = 8.850 × 10-5, tamaño del efecto [Cohen's d] d = - 0.358) e IC14 (β=-0.132, p = 5.450 × 10-4, d = - 0.321), sobrevivieron a la corrección por comparación múltiple (FDR corregido, p < 8.072 × 10-4). Estos resultados no fueron impulsados por la edad, el sexo o el lugar de la exploración.

En la Fig. 1, presentamos imágenes de resumen que reflejan las áreas cerebrales involucradas en las variaciones estructurales que ocurren en estos dos componentes. La fila superior de la Fig. 1 muestra que IC10 se relaciona principalmente con la variación estructural en la ínsula bilateral, el giro frontal inferior (IFG), la corteza orbitofrontal (OFC) y los núcleos caudales. Entre estas regiones del cerebro, el caudado bilateral presenta alteraciones en la dirección opuesta a las otras. Dado el coeficiente beta negativo obtenido del análisis del GLM entre las cargas de los participantes en el IC10 y las etiquetas de los grupos de diagnóstico, los individuos con autismo demuestran un aumento de las densidades de GM en el caudado bilateral y una disminución de las densidades en la ínsula bilateral, el IFG y el OFC. La fila inferior de la Fig. 1 muestra que el IC14 implica principalmente variaciones en la amígdala bilateral, el hipocampo y el giro parahipocampal (PHG). De manera similar, según el signo de los valores beta obtenidos a través del GLM, el grupo de autismo muestra una disminución de las densidades en las áreas involucradas en el IC14.

Fig. 1

Los componentes mostraron importantes diferencias de control de casos. Los mapas de los componentes tenían un umbral de 3<||Z|<5. IC10, componente número 10; IC14, componente número 14

La solidez de los resultados del ICA a la elección del orden del modelo se evaluó considerando, además de la factorización original de 100 dimensiones, un procedimiento de estimación automática de la dimensionalidad que dio lugar a una factorización de 91 dimensiones y a una factorización de 50 dimensiones. Observamos que los principales componentes comunicados (IC10 y IC14) son altamente reproducibles independientemente de la elección del orden del modelo. Para más detalles, véase el archivo adicional 1: Subsección 7.

Para validar que los resultados de la ICA no estuvieran sesgados por los participantes de bajo coeficiente intelectual, se realizó una validación adicional teniendo en cuenta el FSIQ para excluir a los participantes de la Lista D de la factorización de la ICA. Esto demostró que un CI único, correspondiente al CI10 original, sobrevivió a la corrección FDR (véase el archivo adicional 1: Subsección 3). Además, el efecto de la comorbilidad con el TDAH en las variaciones estructurales del cerebro se determinó utilizando los datos de 500 participantes (para información demográfica detallada, véase el Archivo adicional 1: Subsección 3). Este análisis demostró que el IC14 seguía estando significativamente asociado con el grupo de autismo (FDR corregido, p = 9.669 × 10-4). Sin embargo, IC10 ya no se asoció con el autismo (p = 0.004).

Además, los análisis GLM post hoc de las relaciones entre los IC cerebrales y las calificaciones de los síntomas no proporcionaron ninguna asociación significativa (Archivo adicional 1: Subsección 8).

Relacionar los patrones de variación espacial de la materia gris con los perfiles de los síntomas

Como paso final, aplicamos la CCA para examinar las asociaciones entre los 100 componentes y los dos conjuntos de medidas clínicas entre los casos de autismo solamente. La CCA1 (que vincula las puntuaciones de la subescala ADI y ADOS con las medidas del cerebro), involucró a 325 participantes con autismo y mostró una relación significativa de Bonferroni corregida (p = 0,05/5 = 0,010) (Fig. 2a,c, r = 0,701, permutación p = 0,008). En este modo principal de CCA, IC16, IC61, IC89 y IC14 fueron los que más contribuyeron a la correlación con los síntomas del autismo, y la subescala ADOS RRB fue la que más contribuyó a la asociación con las medidas cerebrales (Fig. 3a, b). Entre los cuatro componentes, IC16 implicó principalmente variaciones de densidad en el tálamo bilateral y el putamen (peso canónico: 0,447), IC61 en el occipital lateral derecho y el lóbulo parietal superior izquierdo (peso canónico: - 0,366), y IC89 en el giro precentral derecho (peso canónico: - 0,333). Para más detalles, véase el archivo adicional 1: Subsección 9. Obsérvese que el IC14 se encuentra entre los componentes previamente reportados que muestran efectos de grupo de casos y controles lineales significativos. Las regiones implicadas en el IC14 se mencionaron anteriormente (peso canónico: - 0,312). Dado que las puntuaciones más altas del ADI y ADOS reflejan síntomas más severos de autismo, los valores positivos del IC16 sugieren que una mayor carga en este componente está relacionada con síntomas más severos en el autismo, y los valores negativos del IC61, IC89 y IC14 significan que cargas más bajas en estos tres IC están asociadas con síntomas más severos. En la Fig. 2a, los participantes fueron codificados por color de acuerdo a sus puntajes de ADOS-RRB para ilustrar cómo el puntaje de ADOS-RRB impulsa la correlación canónica.

Fig. 2

La primera fila muestra el diagrama de dispersión del principal modo de CCA de las covariaciones estructurales del cerebro frente a los perfiles de síntomas para CCA1 y CCA2 respectivamente. Un punto por participante en cada gráfico está codificado con colores de gradiente de acuerdo con las puntuaciones de ADOS RRB (a) y SSP (b), respectivamente. La segunda fila muestra los histogramas de la distribución nula de los valores de correlación obtenidos del modo principal de CCA en las permutaciones de 10.000 participantes al azar en la muestra de autismo con las puntuaciones de ADI y ADOS (c), y con las puntuaciones de SRS, RBS y SSP (d). El verdadero valor r está marcado con una cruz roja. ADI, Entrevista de Diagnóstico de Autismo-Revisada; ADOS, Programa de Observación de Diagnóstico de Autismo 2; SRS, Escala de Respuesta Social 2ª Edición; RBS, Escala de Comportamientos Repetitivos-Revisada; SSP, Perfil Sensorial Corto; RRB, comportamientos restringidos y repetitivos

Fig. 3

La fila superior muestra los coeficientes canónicos corregidos (pesos) del modo principal de CCA para los análisis de CCA1 (ADI&ADOS), y la fila inferior para los análisis de CCA2 (SRS&RBS&SSP). a, c muestra el grado en que cada componente del cerebro contribuyó al modo principal de CCA en cada análisis. Los dos componentes con efectos de grupo significativos se muestran en rojo. b, d muestran el grado en que cada perfil de síntomas contribuye a cada análisis. CCA, análisis de correlación canónica; ADI, Entrevista de Diagnóstico de Autismo-Revisada; ADOS, Programa de Observación de Diagnóstico de Autismo 2; SRS, Escala de Respuesta Social 2ª Edición; RBS, Escala de Comportamiento Repetitivo-Revisada; SSP, Perfil Sensorial Corto

En el CCA2 vinculamos las puntuaciones del SRS, RBS y SSP con las medidas cerebrales de 194 individuos con autismo, que es el 55,9% de todos los participantes con autismo (número inferior debido a la falta de datos del cuestionario). Encontramos una relación significativa corregida por Bonferroni (p = 0,05/3 = 0,017) (Fig. 2b, r = 0,840, permutación p = 0,002, Fig. 2d). En este modo principal de CCA, IC82, IC99 e IC100 fueron los mayores contribuyentes a la correlación con los perfiles de comportamiento, y la puntuación SSP cargó más en la asociación con las medidas del cerebro en el grupo de autismo (Fig. 3c, d). El IC82 implicó principalmente variaciones en el cerebelo bilateral (peso canónico: 0,414), el IC99 en el lóbulo occipital y parietal lateral izquierdo y en el giro precentral bilateral (peso canónico: 0,277), y el IC100 en el giro frontal inferior izquierdo y en el lóbulo frontal medio derecho (peso canónico: 0,262). Para más detalles, véase el archivo adicional 1: Subsección 9. De manera similar, las cargas más bajas en estos tres CI estaban relacionadas con síntomas más severos. En la Fig. 2b, cada participante fue codificado por color de acuerdo a su puntuación SSP, y muestra cómo la puntuación SSP impulsa la correlación. En este caso, tanto el IC10 como el IC14 se clasificaron fuera de los 20 primeros de los 100 componentes, lo que sugiere que estos dos componentes con una diferencia significativa de casos y controles no tienen una fuerte contribución a la correlación del CCA2. Sin embargo, para completar, la interpretación directa (referida a los coeficientes no corregidos) de los pesos del CCA2 sitúa al IC14 como el tercer contribuyente más fuerte a esta correlación canónica (Archivo adicional 1: Subsección 10).

Los análisis de robustez de la CCA indicaron que los principales modos de la CCA de ambos análisis de la CCA se estimaron de manera fiable en un entorno de dejar un tema fuera (Archivo adicional 1: Subsección 4). En CCA1, los pesos del modo principal de CCA de cada análisis de dejar-un-sujeto fuera se correlacionaron en promedio por encima de 0,94 con los pesos del modo principal original de CCA en las cargas cerebrales y por encima de 0,95 en los fenotipos de comportamiento cuando la muestra era mayor de 122 participantes. En CCA2, los pesos del modo CCA principal se relacionaron en promedio por encima de 0,92 en las cargas cerebrales y por encima de 0,96 en los perfiles de comportamiento cuando la muestra fue mayor de 111 participantes. Ambos análisis de CCA no son reproducibles para tamaños de muestra menores de (aproximadamente) 100 participantes.

Discusión

En el presente estudio se utilizó un enfoque fiable para cuantificar las diferencias entre individuos en las covariaciones de la morfometría GM en una gran muestra profundamente fenotipada de individuos con y sin autismo. El análisis estándar y univariado de la VBM no mostró diferencias significativas entre los casos y controles. Entonces utilizamos una descomposición ICA de las imágenes de densidad GM de todos los participantes, y de manera similar realizamos un análisis estadístico post-hoc de casos y controles. Este análisis demostró que el autismo se asociaba significativamente con alteraciones en dos fuentes independientes de covariaciones de densidad GM. Estos hallazgos corroboraron nuestra hipótesis de que las alteraciones de la morfometría cerebral en el autismo se asocian con la influencia combinada de varias regiones en lugar de una sola región. En un paso siguiente, aplicamos la CCA para explorar asociaciones multivariantes entre conjuntos de medidas continuas de síntomas centrales y conjuntos de medidas de morfometría derivadas de la CCA dentro del grupo de autismo, y pudimos identificar relaciones significativas entre los componentes del cerebro y los perfiles de los síntomas. Cabe destacar que uno de los componentes que mostró diferencias significativas entre los casos y controles también se encontraba entre los componentes de mayor carga en el CCA.

Se encontró una diferencia no significativa entre los casos y controles en el análisis univariado del estudio actual, que no es coherente con los estudios anteriores (por ejemplo, [8, 9]). A la luz de la considerable heterogeneidad biológica entre los individuos autistas, se espera que los hallazgos difieran entre los conjuntos de datos, especialmente los de menor tamaño. Concretamente, el estudio actual incluyó a los individuos con un rango de edad y coeficiente intelectual relativamente amplio, y no excluyó los síntomas psiquiátricos concurrentes. Además, al integrar los hallazgos de los análisis multivariados en nuestro estudio, la ausencia de diferencias de diagnóstico en una sola región/voxel subraya la sensibilidad de detección del efecto de grupo de un enfoque multivariado que evidentemente verificó nuestra hipótesis.

Nuestros hallazgos mostraron dos conjuntos covariantes de áreas cerebrales que difieren estructuralmente entre los casos y los controles. Mientras que una fuente de covariación de densidad GM, IC10, principalmente relacionada con la ínsula bilateral, IFG, OFG, y caudado, otra fuente, IC14, involucraba principalmente la amígdala bilateral, el hipocampo, y PHG. Las regiones cerebrales de cada componente están agrupadas anatómicamente y son simétricas, lo que indica que la alteración de la covariación estructural independiente en la MG de los individuos con autismo se concentra en las zonas cerebrales cercanas. Esto está en línea con un estudio anterior que utilizó un enfoque similar [40]. También está en consonancia con los principios de organización del cerebro que las regiones tienden a estar más interconectadas cuando están situadas cerca unas de otras [41, 42]. Sin embargo, cuando comparamos las regiones que se cargan en los dos componentes, las regiones covariantes de cada componente se distribuyen en diferentes ubicaciones del cerebro. Esto sugiere que las alteraciones neuroanatómicas subyacentes al autismo están más ampliamente distribuidas a nivel de todo el cerebro. Es de notar que, al contabilizar la comorbilidad del TDAH, el IC14 se mantuvo significativo pero el IC10 no. Esto sugiere que el IC14 está más específicamente relacionado con las variaciones estructurales asociadas al autismo, incluso después de contabilizar linealmente los efectos del TDAH, mientras que el IC10 podría reflejar variaciones asociadas tanto al autismo como al TDAH.

Las regiones del cerebro con altas cargas en cualquiera de estos dos componentes, es decir, la ínsula, la amígdala, el hipocampo y la PHG tienen densidades menores en el autismo y han sido asociadas anteriormente con el autismo [9, 43]. La dirección opuesta de la alteración del núcleo caudado en el autismo también se ha encontrado anteriormente [44]. Este no es el caso de la IFG y la OFG, que mostraron densidades menores en el autismo en nuestro estudio, donde estudios anteriores encontraron resultados mixtos [45, 46]. Es importante señalar que las regiones cerebrales identificadas por nuestros análisis se han implicado anteriormente en la neurobiología y/o la neurocognición del autismo. En el IC10, las alteraciones estructurales y/o funcionales de la ínsula, el IFG y el OFC se han asociado a los deterioros cognitivos sociales y no sociales del autismo [46,47,48,49]. Un meta-análisis reportó activaciones funcionales anormales de la ínsula, IFG, y OFG durante las tareas de cognición social en el autismo [50]. Además, se encontró que la varianza del volumen del núcleo caudado se correlacionaba con la gravedad de los síntomas de RRB en el autismo [44]. Junto con la conectividad estructural y funcional desviada entre las áreas corticales frontales y el estriado en el autismo [47, 51, 52], la covariación estructural en el estriado y las áreas frontales puede subyacer a la conectividad funcional frontoestriatal atípica, y esto se ha asociado con el comportamiento repetitivo y las deficiencias de funcionamiento ejecutivo en el autismo [3, 45]. En el presente estudio, la densidad de los núcleos caudales aumenta simultáneamente con la disminución de las densidades en otras áreas del autismo, lo que concuerda con los resultados de unos pocos estudios funcionales que indican cambios funcionales inversos de estas áreas [53]. En particular, el patrón especial de cambios en las densidades de GM en las zonas frontal y estriatal podría desempeñar un papel importante en los síntomas relacionados con el autismo.

En el IC14, encontramos densidades disminuidas de la amígdala y el hipocampo, donde las alteraciones estructurales han sido previamente relacionadas con déficits sociales en el autismo [6, 54]. La amígdala, el hipocampo y la PHG conservan las funciones cognitivas y emocionales que se encontraron anormales en los individuos con autismo [50, 55, 56]. Además de estar involucradas en el procesamiento de las emociones y los rostros, las tres áreas han sido propuestas como estructuras críticas para la memoria de trabajo en el autismo [57]. Además, estos dominios cognitivos ejercen efectos bidireccionales entre sí, con un procesamiento socio-emocional atípico que influye en el rendimiento de la memoria en los individuos con autismo, y la memoria está implicada en el procesamiento de información compleja y en el funcionamiento ejecutivo, lo que a su vez afecta a la cognición social [57, 58]. En resumen, dadas las potenciales interacciones funcionales entre estas tres áreas cerebrales, las alteraciones de covarianza estructural de la amígdala, el hipocampo y la PHG encontradas en nuestro estudio, pueden subyacer o contribuir a las conexiones funcionales anormales de estas áreas, y por lo tanto subyacen a un pobre desempeño en la cognición social y las tareas de memoria en los individuos con autismo.

Nuestros análisis de correlación multivariante pasaron de la comparación de casos y controles al uso de síntomas continuos entre individuos con autismo e identificaron dos relaciones prominentes entre todas las covarianzas estructurales del cerebro y los síntomas en el autismo. Tres de los cuatro componentes del cerebro que ocuparon los primeros lugares en este análisis no mostraron diferencias entre casos y controles, mientras que hubo un componente (IC14) que difirió entre los casos y controles y que también se correlacionó significativamente con la gravedad de los síntomas del autismo evaluados por ADI y ADOS. Las áreas cerebrales que más se cargan en los componentes cerebrales identificados en el CCA son algo diferentes de las implicadas en los análisis de casos y controles. Estas áreas cerebrales anteriores son el tálamo, el putamen, el giro precentral y los lóbulos parietal y occipital en la CCA1, y el cerebelo, el lóbulo frontal y, de nuevo, el giro precentral y los lóbulos parietal y occipital en la CCA2. Estas son las principales áreas del cerebro implicadas en el procesamiento y la integración de orden superior de la información sensorial y las funciones motoras. Esto tiene sentido, ya que los comportamientos repetitivos, rígidos y estereotipados y las conductas sensoriales anormales parecen impulsar las asociaciones cerebro-comportamiento mucho más que las medidas sobre los síntomas de comunicación social. Nótese que la varianza dentro de los diferentes dominios de los síntomas del autismo (comunicación social, conductas repetitivas y anormalidades sensoriales) fue similar y no puede explicar las asociaciones diferenciales síntoma-cerebro.

En general, los resultados de nuestros análisis multivariados sobre las diferencias de casos y controles y sobre las medidas continuas de la severidad de los síntomas entre aquellos con autismo demuestran la complejidad de los correlatos de la morfometría cerebral del autismo. Las áreas cerebrales implicadas están dispersas por todo el cerebro e incluyen el sistema límbico, los ganglios basales, el tálamo, el cerebelo, el giro precentral (motor) y partes de los lóbulos frontal, parietal y occipital.

Fortalezas y limitaciones

Los puntos fuertes de nuestro estudio son el uso de una gran muestra profundamente fenotipada, análisis ascendentes basados en datos, un enfoque multivariado para examinar las asociaciones cerebro-síntomas y un gran conjunto de medidas continuas de los síntomas centrales del autismo. Hay varias limitaciones en nuestro estudio. En primer lugar, sólo el 55,9% del grupo de autismo tenía datos completos del cuestionario sobre las medidas continuas de los síntomas comunicadas por los padres, lo que puede haber disminuido el poder estadístico para este análisis. Segundo, debido a la característica clínica del autismo, los participantes mostraron diferencias significativas en la proporción de la distribución por sexo. A pesar de ello, en los análisis de las diferencias de grupo se hizo una regresión del efecto del sexo, en futuros estudios se podrá considerar la posibilidad de equilibrar las distribuciones por sexo en los grupos de casos y de control; sin embargo, esto puede ser difícil de lograr. En tercer lugar, aunque realizamos una serie de análisis de sensibilidad y control, el efecto de otras posibles fuentes de varianza, como los complejos efectos del uso de medicamentos que pueden influir en nuestros hallazgos.

Conclusiones

Demostramos diferencias de morfometría cerebral entre individuos con autismo y controles típicos en la covariación interregional de la ínsula, área frontal, caudado, amígdala, hipocampo y PHG. Además, destacamos las asociaciones entre la covariación en la densidad del tálamo, putamen, giro precentral, lóbulos frontal, parietal y occipital, y el cerebelo, y los síntomas centrales del autismo, en particular los comportamientos repetitivos y el comportamiento sensorial anormal. Futuros estudios pueden vincular nuestros hallazgos de morfometría con datos sobre la función cerebral obtenidos de pruebas cognitivas y/o resonancias magnéticas funcionales y en estado de reposo, y con datos de genómica.

Disponibilidad de datos y materiales

Los datos recogidos en EU-AIMS LEAP se almacenan y curan en la base de datos central de EU-AIMS en el Instituto Pasteur de París. La base de datos está abierta a los miembros de la comunidad científica en general, previa solicitud y presentación de una propuesta de análisis de documentos y datos.

Abreviaturas

TDAH:

Trastorno por déficit de atención e hiperactividad

ADI:

Entrevista de diagnóstico de autismo-Revisada

ADOS:

Lista de observación para el diagnóstico del autismo 2

CCA:

Análisis de correlación canónica

DSM-IV:

Manual de Diagnóstico y Estadística-IV

EU-AIMS:

Intervenciones europeas contra el autismo: un estudio multicéntrico para el desarrollo de nuevos medicamentos

FDR:

Tasa de falsos descubrimientos

FSIQ:

Cociente de inteligencia a gran escala

GLM:

Modelo lineal generalizado

GM:

Materia gris

IC:

Componente independiente

ICA:

Análisis de componentes independientes

ICD-10:

Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados 10ª Revisión

IDENTIFICACIÓN:

Discapacidad intelectual

IFG:

Giro frontal inferior

OFC:

Corteza orbitofrontal

RESONANCIA MAGNÉTICA:

Imágenes de resonancia magnética

PHG:

Giro parahipocampal

RBS:

Escala de Comportamiento Repetitivo-Revisada

RRB:

Comportamientos restringidos y repetitivos

SA:

Afecto social

SD:

Desviación estándar

SRS:

Escala de Respuesta Social 2ª Edición

SSP:

Perfil Sensorial Corto

TD:

Típicamente en desarrollo

TFCE:

Mejora de clusters sin umbrales

VBM:

Morfometría basada en el vóxel

Referencias

Download references

Agradecimientos

Agradecemos a todos los participantes y a sus familias por participar en este estudio. Agradecemos las contribuciones de todos los miembros del grupo EU-AIMS LEAP: Jumana Ahmad, Sara Ambrosino, Bonnie Auyeung, Tobias Banaschewski, Simon Baron-Cohen, Sarah Baumeister, Christian F. Beckmann, Sven Bölte, Thomas Bourgeron, Carsten Bours, Michael Brammer, Daniel Brandeis, Claudia Brogna, Yvette de Bruijn, Jan K. Buitelaar, Bhismadev Chakrabarti, Tony Charman, Ineke Cornelissen, Daisy Crawley, Flavio Dell'Acqua, Guillaume Dumas, Sarah Durston, Christine Ecker, Jessica Faulkner, Vincent Frouin, Pilar Garcés, David Goyard, Lindsay Ham, Hannah Hayward, Joerg Hipp, Rosemary Holt, Mark H. Johnson, Emily J.H. Jones, Prantik Kundu, Meng-Chuan Lai, Xavier Liogier D'ardhuy, Michael V. Lombardo, Eva Loth, David J. Lythgoe, René Mandl, Andre Marquand, Luke Mason, Maarten Mennes, Andreas Meyer-Lindenberg, Carolin Moessnang, Nico Mueller, Declan G. M. Murphy, Bethany Oakley, Laurence O'Dwyer, Marianne Oldehinkel, Bob Oranje, Gahan Pandina, Antonio M. Persico, Annika Rausch, Barbara Ruggeri, Amber Ruigrok, Jessica Sabet, Roberto Sacco, Antonia San José Cáceres, Emily Simonoff, Will Spooren, Julian Tillmann, Roberto Toro, Heike Tost, Jack Waldman, Steve C.R. Williams, Caroline Wooldridge y Marcel P. Zwiers.

Financiación

Esta labor cuenta principalmente con el apoyo del consorcio EU-AIMS (European Autism Interventions), que recibe el apoyo de la Subvención de la Empresa Conjunta de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores Nº 115300, cuyos recursos están compuestos por contribuciones financieras del Séptimo Programa Marco de la Unión Europea (Subvención Nº FP7/2007-2013), por las contribuciones en especie de empresas de la Federación Europea de Industrias Farmacéuticas y Asociaciones; y por el consorcio AIMS-2-TRIALS (Autism Innovative Medicine Studies-2-Trials), que ha recibido financiación de la Empresa Conjunta de la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores 2 en virtud del Acuerdo de Subvención Nº. 777394, y esta Empresa Conjunta recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea y de EFPIA y AUTISM SPEAKS, Autistica, SFARI. El TM cuenta con el apoyo de una beca del Consejo de Becas de China (Nº 201806010408). Esta labor ha sido apoyada además por las subvenciones del Séptimo Programa Marco de la Unión Europea Nos. 602805 (AGGRESSOTYPE) (a JKB), 603016 (MATRICS) (a JKB), y 278948 (TACTICS) (a JKB); el Programa Horizonte 2020 de la Comunidad Europea (H2020/2014-2020) Subvenciones Nos. 643051 (MiND) (a JKB), 642996 (BRAINVIEW) (a JKB) y 847818 (CANDY) (a JKB y CFB); la Organización de Investigación Científica de los Países Bajos VICI Grant No. 2020/TTW/00836465 (a CFB); Wellcome Trust Collaborative Award Grant No. 215573/Z/19/Z (a CFB); el Autism Research Trust (a SBC).

Información sobre el autor

Afiliaciones

Departamento de Neurociencia Cognitiva, Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y el Comportamiento, Centro Médico de la Universidad Radboud de Nimega, Nimega (Países Bajos)

Ting Mei, Alberto Llera, Dorothea L. Floris, Natalie J. Forde, Annika Rausch, Christian F. Beckmann y Jan K. Buitelaar

Centro Universitario de Psiquiatría para Niños y Adolescentes Karakter, Nijmegen (Países Bajos)

Alberto Llera y Jan K. Buitelaar

Departamento de Psicología, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King's College London, Londres, Reino Unido

Julian Tillmann & Tony Charman

Departamento de Psiquiatría, Centro Cerebral Rudolf Magnus, Centro Médico Universitario de Utrecht, Utrecht, Holanda

Sarah Durston

Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia, Instituto Central de Salud Mental, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania

Carolin Moessnang

Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Instituto Central de Salud Mental, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania

Tobias Banaschewski

Centro de Investigación del Autismo, Departamento de Psiquiatría, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Rosemary J. Holt y Simon Baron-Cohen

Departamento de Ciencias Forenses y del Neurodesarrollo, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King's College London, Londres, Reino Unido

Eva Loth, Flavio Dell'Acqua, Declan G. M. Murphy y Christine Ecker

Departamento de Psiquiatría de Niños y Adolescentes, Hospital Universitario, Universidad Goethe, Frankfurt am Main, Alemania

Christine Ecker

Centro de Resonancia Magnética Funcional del Cerebro, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Christian F. Beckmann

Consorcios

el grupo EU-AIMS LEAP

Contribuciones

JT, SD, CM, TB, RH, SB-C, AR, EL, TC, DGM, CE, CFB, JKB diseñaron el estudio EU-AIMS, desarrollaron protocolos de adquisición y/o análisis de datos. TM realizó los análisis, visualizó los hallazgos, escribió el primer borrador y revisó el borrador; AL conceptualizó y supervisó el análisis y revisó el manuscrito; DLF realizó el análisis de VBM y revisó el borrador; JT & NJF revisaron el borrador; CFB supervisó y revisó el manuscrito; JKB supervisó y revisó el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Los autores corresponsales

Correspondencia con Ting Mei o Jan K. Buitelaar.

Declaraciones éticas

Aprobación ética y consentimiento para participar

La aprobación ética de este estudio se obtuvo a través de los comités de ética de cada sitio.

Consentimiento para la publicación

Antes del estudio se obtuvo el consentimiento de todos los participantes para su publicación.

Intereses contrapuestos

JKB ha sido consultor, miembro de la junta asesora y orador de Janssen Cilag BV, Eli Lilly, Shire, Lundbeck, Roche y Servier. No es un empleado de ninguna de estas empresas, y no es accionista de ninguna de estas empresas. No tiene ningún otro apoyo financiero o material, incluyendo testimonios de expertos, patentes o regalías. CFB es director y accionista de SBGNeuro Ltd. TB desempeñó un papel de asesoría o consultoría para Lundbeck, Medice, Neurim Pharmaceuticals, Oberberg GmbH, Shire e Infectopharm. Recibió apoyo en conferencias o honorarios de conferenciantes de Lilly, Medice y Shire. Recibió regalías de Hogrefe, Kohlhammer, CIP Medien, y Oxford University Press. TC ha recibido consultoría de Roche y recibió regalías de libros de Guildford Press y Sage. DGM ha sido consultor y miembro del consejo asesor de Roche y Servier. No es un empleado de ninguna de estas empresas, y no es accionista de ninguna de estas empresas. El presente trabajo no está relacionado con las subvenciones y relaciones anteriores. Los otros autores no informan de ningún interés financiero biomédico ni de potenciales conflictos de intereses.

Información adicional

Nota del editor

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.

Información complementaria

Archivo adicional 1 de covariaciones de la materia gris y síntomas centrales del autismo: el Proyecto Europeo Longitudinal de Autismo de EU-AIMS

DESCARGAR PDF

13229_2020_389_MOESM1_ESM

.pdf

Download PDF • 4.51MB

Subsección 1. Parámetros de adquisición. Subsección 2. Información demográfica de cada programa. Subsección 3. Análisis de sensibilidad. Subsección 4. Validación de los resultados de la CCA. Subsección 5. Diferencias de grupo en los volúmenes de materia gris de los vóxeles. Subsección 6. Componentes independientes con diferencias de control de casos. Subsección 7. Evaluación de la robustez de las órdenes del modelo de la ICA. Subsección 8. Los resultados del GLM de la asociación entre los componentes del cerebro y los perfiles de los síntomas. Subsección 9. Componentes con mayores cargas en CCA. Subsección 10. Cargas no corregidas del modo CCA principal de cada componente.

Derechos y permisos

Acceso abierto. Este artículo está licenciado bajo una Licencia Internacional de Atribución 4.0 de Creative Commons, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se dé el crédito apropiado al autor o autores originales y a la fuente, se proporcione un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se han realizado cambios. Las imágenes u otro material de terceros que figuran en este artículo se incluyen en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito del material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de la Dedicación al Dominio Público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Sobre este artículo

Mei, T., Llera, A., Floris, D.L. et al. Gray matter covariations and core symptoms of autism: the EU-AIMS Longitudinal European Autism Project. Molecular Autism 11, 86 (2020). https://doi.org/10.1186/s13229-020-00389-4