Cómo las mutaciones en el principal gen del autismo podrían provocar convulsiones

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 05/08/2021

Fotografía: Autism Spectrum

Algunas mutaciones que desactivan el SCN2A, uno de los genes más vinculados al autismo, pueden hacer que las neuronas se vuelvan hiperexcitables de forma inesperada.

Algunas mutaciones que desactivan el SCN2A, uno de los genes más vinculados al autismo, pueden hacer que las neuronas se vuelvan hiperexcitables de forma inesperada, según muestra un estudio realizado en ratones. Los hallazgos podrían ayudar a explicar por qué una proporción considerable de niños autistas con mutaciones en SCN2A experimentan ataques epilépticos.

SCN2A codifica el Nav1.2, un canal iónico de sodio que ayuda a propagar los impulsos eléctricos a través de las neuronas del cerebro. Las mutaciones que aumentan la actividad del canal se asocian a convulsiones durante la infancia, según investigaciones anteriores, mientras que las mutaciones de "pérdida de función" -las que interrumpen la actividad del canal- se relacionan con la discapacidad intelectual y el autismo.

Pero aproximadamente una cuarta parte de las personas con mutaciones de pérdida de función en una sola copia del SCN2A también desarrollan epilepsia, lo que plantea a los investigadores un rompecabezas: las convulsiones suelen ser el resultado de un exceso de señales excitatorias; se esperaría que las mutaciones que bloquean o reducen la actividad del canal de sodio silenciaran esa señalización.

"Has amortiguado el impulso excitatorio en la red neuronal, así que ¿por qué las neuronas se volverían más excitables? No tenía ningún sentido", afirma el investigador principal, Kevin Bender, profesor asociado de neurología de la Universidad de California en San Francisco.

El nuevo estudio descubre los mecanismos celulares que podrían explicar esta aparente paradoja, dice Bender.

Actividad de los canales

Bender y sus colegas demostraron anteriormente que en los ratones que tienen sólo una copia funcional de SCN2A, las células excitadoras llamadas neuronas piramidales no son hiperexcitables. En lugar de tener convulsiones, los roedores tienen una señalización cerebral más lenta que la media y sinapsis inmaduras.

En esta ocasión, el equipo analizó ratones que carecían de ambas copias de SCN2A en las células piramidales de la corteza prefrontal, una región del cerebro implicada en el comportamiento social y otras actividades asociadas al autismo. Los investigadores descubrieron que las neuronas eran hiperexcitables y disparaban frecuentes ráfagas de potenciales de acción, los picos eléctricos que transmiten señales a lo largo de las proyecciones neuronales.

Otros experimentos indicaron que, en ausencia de SCN2A, los potenciales de acción de la célula no son lo suficientemente grandes como para activar los canales de iones de potasio activados por voltaje. Estos canales suelen abrirse después de que una neurona se dispare para que los iones de potasio puedan fluir fuera de la célula, ayudando a apagar la neurona. Sin embargo, la pérdida de SCN2A impide que las células vuelvan a un estado "apagado", lo que las hace hiperexcitables y aumenta el riesgo de convulsiones, afirma Bender.

La pérdida de más del 50 por ciento de la actividad del Nav1.2 aumenta drásticamente la excitabilidad de las neuronas, según sugieren otras simulaciones por ordenador. Este umbral podría explicar por qué sólo algunos niños con mutaciones en una copia de SCN2A son propensos a sufrir convulsiones.

"Estos niños viven al borde del precipicio de la susceptibilidad a las convulsiones, y si tienen algo en su genoma o en su entorno que les hace más propensos a tener convulsiones, entonces podrían tenerlas", dice Bender. Los resultados se han publicado esta semana en Cell Reports.

Restablecer el equilibrio

El nuevo estudio aporta pruebas convincentes de la relación entre la pérdida de SCN2A y la epilepsia, afirma Jun Hee Kim, profesor asociado de fisiología celular e integradora del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio. La interacción entre los canales de sodio y potasio "tiene mucho sentido", afirma.

En otro estudio con ratones publicado esta semana en la misma revista, los investigadores descubrieron que la reducción sustancial de los niveles de la proteína SCN2A desencadena una regulación negativa compensatoria de los canales de potasio. Este cambio da lugar a neuronas hiperexcitables en el córtex y el estriado, que controla el movimiento y otros comportamientos y está implicado en el autismo.

Los resultados demuestran por qué los canales iónicos no deben estudiarse de forma aislada, afirma Anastasios Tzingounis, profesor de fisiología y neurobiología de la Universidad de Connecticut, que no participó en el nuevo estudio. En su lugar, los investigadores deberían estudiar cómo las mutaciones en un canal influyen en la actividad de los demás.

El desarrollo humano es mucho más largo que el de los ratones, advierte Tzingounis. En futuros estudios, los investigadores deberían tener esto en cuenta al tratar de explicar cómo la pérdida de SCN2A podría conducir a la epilepsia en las personas, dice.

Pero el nuevo estudio propone un mecanismo que puede ser probado, dice Tzingounis. "La mayoría de los estudios no lo hacen".

Los hallazgos también apuntan a un tratamiento comprobable, dice Bruce Bean, profesor de neurobiología de la Facultad de Medicina de Harvard, que no participó en el trabajo. Tratar a los niños a los que les falta una copia del SCN2A con inhibidores estándar del canal de sodio sería contraproducente, dice, pero modular la actividad de canales de potasio específicos podría ayudar a controlar sus convulsiones.

Bean señala que aún no está claro qué es lo que hace que algunos niños con mutaciones en el SCN2A sean más propensos a sufrir convulsiones, pero la comparación de los análisis genómicos de personas que desarrollan epilepsia con los de personas que no lo hacen podría ser reveladora.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/TENO6849

https://www.spectrumnews.org/news/how-mutations-in-top-autism-gene-could-lead-to-seizures/