Cómo un panel de expertos evalúa los genes para las pruebas genéticas del autismo

Examen de genes: Un grupo de expertos examina los datos sobre los genes relacionados con el autismo para determinar cuáles tienen una fuerte relación clínica con la enfermedad./ Cortesía de TEK Image / Getty images

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 22/07/2022

Fotografía: Spectrum

Los genetistas parecen estar de acuerdo en que hay cientos de genes potencialmente relacionados con el autismo, pero pocos están de acuerdo en cuales añadir a las listas para pruebas genéticas comerciales

Los genetistas del autismo parecen estar de acuerdo en una cosa: hay cientos de genes potencialmente relacionados con la condición. Pero pocos se ponen de acuerdo sobre cuáles deben añadirse a las listas o "paneles" de genes para las pruebas genéticas comerciales en las que confían algunos médicos.

Para ordenar el revoltijo de información, algunos de los científicos que están detrás del Recurso Genómico Clínico (ClinGen) -un programa federal estadounidense para evaluar las pruebas genéticas clínicas- formaron en 2018 un grupo llamado Panel de Expertos en Curación Genética de la Discapacidad Intelectual y el Autismo (GCEP). Este grupo tiene la tarea de mantener informados a los investigadores, los clínicos y los laboratorios sobre si la evidencia actual apoya las pruebas clínicas para cualquier gen determinado.

El GCEP comenzó a examinar un conjunto de 156 genes utilizados en más de una prueba comercial para el autismo o la discapacidad intelectual. En mayo, el grupo informó de que 117 -el 75 por ciento- alcanzaban su listón de evidencia para una relación definitiva con una de las condiciones, pero 22 carecían de evidencia suficiente para las pruebas clínicas; los 17 restantes tenían una evidencia "moderada" -suficiente para apoyar su inclusión en una prueba, pero aún necesitaban más datos.

El grupo se enfrenta a una tarea casi de Sísifo: Al ritmo actual de cuatro evaluaciones genéticas al mes, por término medio, el grupo necesitaría más de seis años para analizar los 318 genes que aún tiene en su lista. Además, cada vez aparecen nuevos genes, y nuevos datos sobre los antiguos.

Spectrum habló con el copresidente del grupo, Christian Schaaf, y la coordinadora, Erin Rooney Riggs, sobre los retos a los que se enfrenta el equipo y la importancia de reevaluar constantemente un panorama genético en constante cambio.

Esta entrevista ha sido editada por razones de longitud y claridad.

Spectrum: ¿En qué se diferencia el GCEP y su proceso de otros grupos que evalúan los genes relacionados con el autismo?

Erin Rooney Riggs: Una cosa importante que añade nuestro panel es que da a la gente el concepto de niveles de evidencia. Un recurso muy utilizado es el OMIM [Online Mendelian Inheritance in Man], que sólo cataloga cuándo se ha propuesto una relación gen-enfermedad. Pero en realidad no dice cuántas o pocas pruebas hay para apoyar esa relación.

En los últimos años, hemos visto una amplia gradación en las pruebas de los genes que hemos evaluado. Algunos genes tienen pruebas de muchos individuos afectados, muchos artículos diferentes y muy buenas pruebas experimentales, y nos sentimos muy seguros de esos genes. Y luego hay otros genes en los que quizá sólo se ha informado de una sola familia o quizá de dos o tres individuos. Con ellos, nos preguntamos: ¿Estamos seguros de esto? ¿Deberían incluirse esos genes en los paneles?

Christian Schaaf: La primera lucha que experimentamos como clínicos y como genetistas moleculares en el laboratorio de diagnóstico es, ¿qué prueba debemos pedir? Hay cientos de genes del autismo que sólo aparecen en uno de los 20 paneles. ¿Cómo es que una lista de genes es mejor que la otra? Es realmente difícil comparar.

A veces, como clínico, no es fácil entender cómo un determinado grupo llegó a la clasificación o puntuación respectiva de un gen. El GCEP tiene probablemente el enfoque más intensivo en tiempo de los muchos grupos diferentes que evalúan las relaciones gen-enfermedad. Pero su mayor ventaja, para mí, es que publica su procedimiento operativo estándar y es muy transparente en cuanto a cómo llegaron a la puntuación. Así, cuando un médico pide un panel de genes o una secuenciación del exoma y obtiene una variante en su informe, puede volver a consultar el nivel de evidencia que existe para ese gen tal y como fue evaluado por un grupo de expertos. Y eso es especialmente útil.

S: Es interesante que un gen con tan poca evidencia pueda acabar en un panel.

ERR: Eso habla realmente de cómo ha evolucionado el panorama de las pruebas genéticas a lo largo del tiempo. La forma en que muchos laboratorios crearon los primeros paneles, se limitaron a recopilar todo lo que se había sugerido que estaba asociado a una enfermedad determinada.

La consecuencia es que estamos poniendo todos estos llamados "genes de significado incierto". Cuando encontramos variantes en esos genes, ¿qué hacemos? No sabemos mucho sobre ese gen, no podemos aplicar muchos de los criterios de evaluación, y se clasifican como "variantes de significado desconocido", o VUS. Pero cuando recibes el resultado de una VUS como paciente, o como médico, es increíblemente frustrante. ¿Qué haces con esa información? ¿Va a ser finalmente tu respuesta? ¿Se va a quedar en el VUS durante mucho tiempo? Es muy difícil lidiar con eso.

S: El grupo de expertos decidió ampliar su alcance para incluir genes nuevos y controvertidos. ¿Por qué?

ERR: Muchas de las personas de nuestro grupo tienen un profundo conocimiento de los genes en este campo. Se preguntan: "Oye, acabo de leer este nuevo artículo", o "Oye, he estado recibiendo un montón de VUS sobre este gen en particular. ¿Cuál es el nivel de evidencia?" En ese momento, la gente empezó a escribir con sugerencias de genes para evaluar.

CS: En cierto modo, ClinGen es crowdsourcing. Toda la plataforma debe considerarse siempre un trabajo en curso. Nunca es definitiva. Siempre es nuestro mejor esfuerzo para evaluar la relación gen-enfermedad en un momento dado. Somos muy conscientes de que eso cambia constantemente, y de que siempre tenemos que estar abiertos a reevaluaciones y ajustes.

La tarea es realmente abrumadora. Tenemos que evaluar miles de genes y para ello necesitamos una gran cantidad de personal.

ERR: No creo que se pueda terminar nunca.

S: Es como si la gente dijera que no se pueden probar todos los restaurantes de Nueva York, porque para cuando los terminas, ya han abierto otros nuevos.

ERR: Exactamente. Pero hacer esto al nivel que lo hacemos requiere tiempo. Podríamos pasar una hora entera discutiendo la relación entre un gen y una enfermedad.

CS: Y eso es sólo la discusión. Antes de eso, hay todo un proceso que lleva muchas más horas. Nuestro primer paso es decidir qué genes evaluar en el contexto de qué condición o fenotipo. Y no siempre es un paso fácil. A veces, un gen determinado aparece en una base de datos en relación con múltiples entidades de enfermedad. En esos casos, hay que decidir: ¿Son entidades distintas? ¿Se trata de un verdadero ejemplo de pleiotropía, en el que las variantes de un gen pueden causar múltiples rasgos en varias enfermedades? ¿O se trata de un solo grupo de trastornos? ¿Existen diferentes mecanismos de enfermedad? ¿Hay diferentes modos de herencia? Así que es mucho trabajo para todos y cada uno de los genes.

S: ¿Existen implicaciones del trabajo para los investigadores de genética?

ERR: Espero que presten más atención a la lista limitada o discutida. Espero que vayan a buscar la información adicional que necesitamos para sacar los genes de esa lista. A veces lo que necesitamos es información funcional adicional. Por ejemplo, en el caso de las variantes con sentido erróneo, ¿es esto común en la población? ¿Realmente hace algo a la proteína?

CS: Ese es un punto realmente importante. Si pensamos en la práctica clínica, a menudo identificamos un caso adicional en el que una persona tiene una variante. Digamos que hay tres informes de casos para el gen. No ven el valor de publicar otro informe de caso. Pero nuestro trabajo demuestra que tiene valor hacer exactamente eso. En esas primeras etapas, cada informe de caso cuenta.

También es útil que los investigadores y los médicos publiquen cierta información que nos ayude a evaluar el nivel de evidencia. ¿Cómo se encontró la variante? ¿Fue un enfoque de gen candidato? ¿Fue un enfoque de secuenciación del exoma o del genoma? ¿Cómo se hizo el diagnóstico de autismo?

S: ¿Cómo afecta el trabajo del panel al diagnóstico genético de enfermedades como el autismo?

ERR: ClinGen tiene un registro de pacientes llamado Genome Connect, para cualquier persona que se haya sometido a pruebas genéticas, independientemente del motivo y del resultado. A través de ese proceso, recibimos muchos informes de VUS y de genes de importancia desconocida. Uno de nuestros participantes tenía una VUS en un gen de significado desconocido, y el registro se puso en contacto con nosotros para decir: "Oye, parece que hay más pruebas por ahí. ¿Podéis evaluarla?". Y lo hicimos. Pudimos decir: "Oye, realmente creemos que este gen es causante de la enfermedad". Y una vez establecido esto, el laboratorio puede volver y aplicar correctamente los criterios de clasificación de variantes y dar al paciente una respuesta más definitiva.

Este es un buen ejemplo de cómo se cierra el círculo.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/KGLA6690

https://www.spectrumnews.org/opinion/q-and-a/how-an-expert-panel-evaluates-genetic-tests-for-autism/?utm_source=daily&utm_medium=email&utm_campaign=20220722-daily-nl-genetic-tests-qa