El ajuste de la actividad cerebral revierte los problemas de memoria en los ratones

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 06/07/2020

Fotografía: Georgejason / iStock

Circuitos sociales: los ratones con una mutación ligada al autismo tienen una mejor memoria social después de un tratamiento que calma un circuito neural relacionado. Georgejason / iStock

La amortiguación de los circuitos cerebrales hiperactivos alivia los problemas de memoria social y espacial en un modelo de ratón del síndrome de supresión 22q11.2, según un nuevo estudio(1). Los hallazgos insinúan la posibilidad de tratamientos novedosos para algunas dificultades asociadas con el síndrome.

Las deleciones de ADN en una región cromosómica conocida como 22q11.2 suelen causar discapacidad intelectual u otras dificultades cognitivas, así como trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia. Alrededor del 16 por ciento de las personas con la deleción también tienen autismo(2).

El tipo y la gravedad de los rasgos varían de una persona a otra, en parte porque la deleción puede abarcar aproximadamente de 20 a 50 genes. Ese rango dificulta el diseño de terapias dirigidas. Y muchas personas con deleciones en el 22q11.2 son propensas a efectos secundarios relacionados con las drogas, como convulsiones.

"Los efectos secundarios del tratamiento con drogas es una de las partes más difíciles de lidiar con las enfermedades mentales", dice Julia Kahn, una investigadora postdoctoral del Hospital Infantil de Filadelfia en Pensilvania, que trabajó en el estudio. "Ser capaz de eludir eso de una manera muy dirigida sería realmente un cambio de vida para muchas personas".

El estudio identifica los circuitos neuronales responsables de comportamientos selectos en ratones modelo y muestra que, manipular esos circuitos, podría ofrecer una nueva estrategia de tratamiento.

"Sugiere que las terapias pueden ser específicas para cada síntoma", dice el investigador principal Douglas Coulter, profesor de pediatría y neurociencia en la Universidad de Pennsylvania en Filadelfia.

Diseñador de receptores

Coulter y sus colegas manipularon circuitos en dos regiones del hipocampo en ratones modelo 22q11.2: la región ventral, que gobierna la memoria social, y la región dorsal, implicada en la memoria espacial. Se centraron en el hipocampo porque es importante para la cognición social tanto en los ratones como en las personas, y estudios previos han demostrado que es inusualmente pequeño en personas con eliminaciones de 22q11.2(3).

Antes de la manipulación, los ratones con deleciones de 22q11.2 tienen peores resultados que los controles en las pruebas de su memoria social y espacial, según muestra el estudio. Los ratones no distinguen entre un nuevo ratón y uno que ya han conocido, y tienen problemas para reconocer cuando un objeto de su jaula ha sido movido. Las imágenes cerebrales también mostraron que los ratones modelo tienen neuronas hiperactivas en el hipocampo.

El equipo utilizó un método conocido como "quimiogenética" para amortiguar esta hiperactividad. Les dieron a los ratones una inyección que incita a algunas neuronas del hipocampo a producir receptores "diseñadores". Luego inyectaron a los animales una droga experimental que se une sólo a esos receptores, haciendo que las neuronas sean menos excitables.

El comportamiento de los animales cambió, dependiendo de dónde recibieron la inyección. La memoria social mejoró cuando la droga se dirigió al hipocampo ventral, y la memoria espacial mejoró cuando la droga afectó a las neuronas en el área dorsal. Demasiada inhibición en cualquiera de las dos áreas causó que los problemas de memoria de los animales volvieran.

Usando la misma técnica, los investigadores también dieron a los ratones de control receptores sensibles a la droga que activan o sofocan los mismos circuitos en el hipocampo. Después de ambos tratamientos, los controles mostraron los mismos problemas de memoria social que los ratones con eliminaciones de 22q11.2. Los resultados indican que la interrupción de los circuitos en cualquier dirección es suficiente para cambiar el comportamiento, incluso sin ninguna mutación genética subyacente. Los hallazgos se publicaron en mayo en Biological Psychiatry.

Objetivo del tratamiento

La quimiogenética está muy lejos de ser utilizada en las personas, pero los medicamentos que se encuentran actualmente en el mercado pueden lograr resultados similares al empujar los circuitos hacia un estado más equilibrado, dice Peter Scambler, profesor de medicina molecular en el University College London en Inglaterra, quien no participó en el trabajo.

"Es una prueba de principio", dice.

Manipular los circuitos que gobiernan comportamientos específicos "debería ser una meta de todo el trabajo actual en este momento", dice Anthony LaMantia, profesor de trastornos del desarrollo y genética en el Instituto Politécnico de Virginia y en la Universidad Estatal de Blacksburg, quien no participó en el trabajo. "Esto es mucho más específico y preciso. Debería hacer que todos en el campo piensen en cómo diseñar sus experimentos."

Los circuitos de orientación en el hipocampo podrían ayudar a las personas, porque los hallazgos en el hipocampo en ratones se traducen típicamente bien a los humanos, dice Rebecca Piskorowski, jefe del equipo de plasticidad sináptica y circuitos neuronales del Instituto de Psiquiatría y Neurociencia de París en Francia, quien no estuvo involucrada en el trabajo.

Este tipo de focalización también puede ayudar a cualquier edad. El método mejoró la memoria en ratones adultos, sugiriendo que tratamientos similares podrían ayudar a personas mayores con deleciones de 22q11.2 y no sólo a niños.

"Este trabajo muestra que, si sólo se ajusta la actividad en un pequeño lugar, se puede compensar de alguna manera todos esos problemas de desarrollo", dice Piskorowski. "Eso es particularmente excitante".

REFERENCIAS:

1. Kahn J.B. et al. Biol. Psiquiatría Epub antes de la impresión (2020) Resumen.

2. Serur Y. et al. Eur. Psiquiatría 55,116-121 (2019) PubMed.

3. Flahault A. y otros. Psychiatry Res. 203, 1-5 (2012) PubMed.

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