El análisis eleva la estimación del papel de las mutaciones espontáneas en el autismo

La familia importa: Las mutaciones genéticas espontáneas contribuyen al autismo con mucha más frecuencia en los niños cuyos hermanos no tienen la enfermedad que en aquellos cuyos hermanos sí la tienen./ Cortesía de immimagery / Adobe Stock

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 27/09/2021

Fotografía: Cortesía de immimagery / Adobe Stock

Según un nuevo estudio, las mutaciones genéticas espontáneas contribuyen al autismo en un 30 a 39 por ciento de todas las personas con esta condición.

Según un nuevo estudio, las mutaciones genéticas espontáneas contribuyen al autismo en un 30 a 39 por ciento de todas las personas que padecen esta enfermedad, lo que supone un aumento respecto a las estimaciones anteriores. El porcentaje es aún mayor -entre el 52 y el 67 por ciento- entre los niños autistas cuyos hermanos no padecen también la enfermedad.

Estas mutaciones espontáneas, o "de novo", no se encuentran en ninguno de los padres de una persona autista y se producen con más frecuencia en las personas autistas que en las no autistas. También pueden contribuir principalmente al autismo en las llamadas familias "simples", que tienen un solo hijo autista, afirman los investigadores que realizan el nuevo estudio. Las mutaciones heredadas, por el contrario, explican la mayoría de los casos en las familias "múltiplex", que tienen más de un hijo autista, afirman.

"Este estudio confirma claramente nuestra observación de que las mutaciones de novo no son muy importantes en los multiplex", dice el investigador principal, Ivan Iossifov, profesor asociado de genética en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. "Parece algo obvio, y ciertamente lo dábamos por sentado, pero no había una observación clara".

Algunos estudios han identificado mutaciones de novo relacionadas con el autismo en niños de familias multiplexadas, pero el nuevo trabajo estima que las mutaciones desempeñan un papel en sólo un 10 por ciento de estos niños. La discrepancia con las estimaciones anteriores podría tener que ver con las diferencias de muestreo que enturbian las comparaciones, dicen Iossifov y sus colegas.

Algunos análisis de familias múltiples se han basado en líneas celulares que pueden acumular mutaciones de novo a medida que crecen en placas de cultivo -un problema conocido como "deriva genética"- y, por tanto, sesgar los resultados. El nuevo trabajo examina las muestras en busca de esas mutaciones desviadas, lo que permite distinguir las mutaciones de novo que contribuyen al autismo.

"Han aplicado mucho rigor estadístico y comparaciones", afirma Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pensilvania, que no participó en el trabajo. "Creo que lo han hecho bien".

Comparaciones familiares

Los investigadores analizaron las secuencias del genoma completo de 1.869 niños autistas y 1.874 de sus hermanos no autistas de la Colección Simons Simplex (SSC), que recoge datos de familias simplex, y de 1.107 niños autistas de familias multiplex del Intercambio de Recursos Genéticos para el Autismo (AGRE). La Simons Simplex Collection está financiada por la Simons Foundation, la organización matriz de Spectrum.

Las secuencias de la SSC proceden de muestras de sangre, mientras que algunas de las de la base de datos AGRE proceden de linfoblastoides, líneas celulares de replicación continua derivadas de células sanguíneas. Dado que estas líneas celulares son susceptibles de sufrir desviaciones genéticas, los investigadores idearon una técnica para examinar las muestras y eliminar a los participantes con un número inusualmente alto de mutaciones de novo.

A continuación, buscaron tres tipos de mutaciones de novo -intercambios de un solo nucleótido, inserciones y supresiones cortas de ADN denominadas "indels" y otras más grandes llamadas variaciones del número de copias- y se centraron en las que tenían más probabilidades de alterar la función de un gen. Los investigadores descubrieron que alrededor del 9,8 por ciento de los niños autistas de familias simples tienen mutaciones de novo, en comparación con el 2,2 por ciento de los niños de familias múltiples.

A continuación, el equipo analizó la parte del genoma que no codifica proteínas, sólo en las familias simples. Alrededor del 13 por ciento de los niños de familias simples tenían mutaciones no codificantes que probablemente contribuyen al autismo; el 6 por ciento tenía mutaciones en secuencias entre las porciones codificantes de los genes, conocidas como intrones, que a menudo ayudan a regular la expresión genética.

Combinando estos resultados con los hallazgos anteriores sobre la prevalencia de otros tipos de mutaciones de novo en las familias simplex, los investigadores estiman que las mutaciones de novo contribuyen al autismo en un 52 a 67 por ciento de los autistas en familias simplex, en un 9 a 11 por ciento de los autistas en familias multiplex y en un 30 a 39 por ciento de los autistas en general. Estudios anteriores habían sugerido que las mutaciones de novo son responsables del autismo en alrededor del 25 por ciento de las personas con esta enfermedad, pero estos estudios no incluían las mutaciones de las regiones no codificantes del genoma, afirma Iossifov.

Los resultados se publicaron en Communications Biology el 1 de septiembre.

Aclaración de los resultados

La técnica para eliminar las muestras con altos niveles de deriva genética es útil, dicen otros investigadores, y ayuda a aclarar los resultados anteriores sobre las mutaciones de novo.

"Me alegra ver la comparación rigurosa de la contribución de novo entre las familias simples y las múltiples", escribió en un correo electrónico a Spectrum Joon-Yong An, profesor adjunto de biosistema y ciencias biomédicas de la Universidad de Corea en Seúl (Corea del Sur). "Siempre fue un poco confuso en términos de números de muchos estudios diferentes". An no participó en el trabajo.

Aunque los resultados refuerzan la implicación de las mutaciones de novo en el autismo, probablemente no sean el "todo y el fin" de los orígenes del autismo, afirma Girirajan. Es probable que haya múltiples factores que influyan en la heredabilidad del autismo, incluidos los efectos combinados de las variantes heredadas de ambos padres y los efectos ambientales en la expresión de los genes.

"Algo que se desprende de este trabajo es que deberíamos estudiar formas más complejas de herencia y otros factores", afirma Girirajan.

Los investigadores afirman que su próximo plan es explorar más a fondo las variantes del genoma no codificante analizando sus efectos en los niveles de expresión del ARN.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/HNUI6902

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