El autismo, la discapacidad intelectual relacionada con los niveles de la X frágil

Resultados mixtos: los frotis de mejillas y las muestras de sangre de las personas con X frágil muestran que los niveles de proteínas clave pueden variar de una célula a otra e influir en la gravedad del rasgo. Lawrence Lawry / Fototeca de la Ciencia

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum / 26/10/2020

Fotografía: Lawrence Lawry / Fototeca de la Ciencia

Las personas con niveles particularmente bajos de FMRP, la proteína que falta en aquéllos con el síndrome del cromosoma X frágil, son más propensas a tener también autismo y discapacidad intelectual grave, según un nuevo estudio (1). Cuanto más bajo es el nivel de FMRP, más severos son los rasgos de una persona.

Los hallazgos podrían ayudar a los investigadores a identificar quiénes se beneficiarían más de ciertos tratamientos, dice el coinvestigador Dejan Budimirovic, profesor asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. También podrían usarse para diseñar mejores medidas de resultados para los ensayos farmacéuticos de la enfermedad.

"Esto realmente nos ayudó a trabajar para cerrar una brecha en el campo" entre los rasgos de una persona y los orígenes moleculares de esos rasgos, dice Budimirovic. "Realmente necesitas emparejar eso con los resultados clínicos que pueden ser traducidos a la cabecera de la cama, que los clínicos y los pacientes y las familias puedan ver, '¿Qué significa para mí?'"

El síndrome del cromosoma X frágil se produce cuando una sección del gen FMR1, que codifica el FMRP, contiene más repeticiones de "letras" de ADN de lo habitual. Las repeticiones silencian el gen impulsando la metilación del ADN: las moléculas llamadas grupos metilo se unen a una región del gen donde se puede activar, bloqueando la producción de FMRP, una proteína necesaria para la comunicación entre neuronas. La mayoría de las personas con el síndrome tienen discapacidad intelectual (ID), y muchos también tienen autismo.

El grado en que los grupos metilo se adhieren al gen puede variar entre las personas con X frágil y de una célula a otra, lo que conduce a diferentes niveles de FMRP en personas con la misma genética subyacente (2). El nuevo trabajo confirma la relación entre el número de repeticiones y los rasgos de un individuo con mayor precisión que antes: Más repeticiones conducen a más metilación, causando niveles más bajos de proteína y rasgos más severos.

Los hallazgos confirman la cadena de eventos que conecta las repeticiones expandidas con la severidad de los rasgos observados en el X frágil, y los futuros tratamientos podrían intervenir potencialmente en cualquier parte de la cadena, dice David Amor, profesor de genética clínica del Instituto de Investigación Infantil Murdoch en Victoria, Australia, quien no participó en el trabajo. Amor trabajó en un estudio separado realizado en octubre, en el que se descubrió que los niños con X frágil con niveles más altos de metilación tienen capacidades cognitivas más bajas y rasgos de autismo más severos (3).

El nuevo trabajo también demuestra la complejidad del síndrome del cromosoma X frágil, dice Amor: "Cada individuo afectado probablemente tiene una variante molecular única de la condición".

Desde las proteínas hasta los rasgos

Los investigadores analizaron muestras de sangre y frotis de mejillas de 42 personas con mutaciones de FMR1, nueve de ellas mujeres. Dos participantes masculinos y tres femeninos tienen entre 55 y 200 repeticiones de letras del ADN, algo conocido como premutación.

Pudieron analizar los niveles de FMRP en 31 individuos que tienen mutaciones completas, más de 200 repeticiones. Los niños y los hombres tienen niveles de FMRP más bajos que las niñas y las mujeres. Debido a que el FMR1 se encuentra en el cromosoma X, las niñas y las mujeres, que tienen dos cromosomas X, tienen menos probabilidades de resultar gravemente afectadas.

Entre los 26 niños y hombres con mutaciones completas, aquellos que muestran mosaicismo, o diferentes niveles de metilación o expresión génica en diferentes células, tienen el doble de FMRP en general que aquellos sin mosaicismo. (Había muy pocas niñas y mujeres en el estudio para este análisis.) Los individuos con mutaciones completas tienen mayores niveles de metilación y menores niveles de FMRP que aquellos con premutaciones.

Los investigadores evaluaron a los participantes con mutaciones completas en cuanto a autismo, ansiedad, habilidades prácticas para la vida, conductas difíciles e identificación, según la medición del cociente intelectual (IQ). Casi todos tienen algún nivel de ID, y casi la mitad también tienen autismo.

Aquellos con X frágil y autismo tienen la mitad de FMRP que aquellos sin autismo, según el equipo. Entre los niños y hombres con X frágil, aquellos con ID severo tienen niveles aún más bajos de la proteína que los niños y hombres con discapacidad leve o moderada, independientemente de si son autistas.

Los hallazgos fueron publicados en Brain Science en septiembre.

Futuros tratamientos

Los resultados de la FMRP son "notables", dice Randi Hagerman, director médico del Instituto MIND de la Universidad de California, Davis, quien no participó en el trabajo. "Muestra la importancia de profundizar realmente en las variables moleculares."

No todas las personas del estudio encajan en la tendencia: Tres participantes masculinos con bajos niveles de FMRP y algo de mosaicismo tienen sólo una identificación leve o moderada. Otro tiene un FMRP alto y una discapacidad moderada, pero no hay mosaicismo detectable.

Estas excepciones sugieren que las interacciones entre la genética, la epigenética y las proteínas proporcionan un cuadro más completo de la enfermedad que cualquier otra medida individual, dice el coinvestigador Gary Latham, vicepresidente senior de investigación y desarrollo de la empresa de diagnóstico molecular Asuragen en Austin, Texas.

"No es un solo disparo", dice. "Es un juego de tiro completo".

Los hallazgos podrían ser importantes para identificar quién puede beneficiarse de las drogas que aumentan los niveles de FMRP, dice Hagerman. La droga para la epilepsia y el trastorno bipolar divalproex sódico (comercializada como Depakote), por ejemplo, puede ser capaz de aumentar los niveles de FMRP, pero aún no ha demostrado ser eficaz en personas con X frágil, dice (4).

El estudio de Amor, que analizó los marcadores de metilación en las manchas de sangre seca recogidas al nacer, demuestra que los niveles de metilación podrían utilizarse potencialmente para detectar el síndrome del cromosoma X frágil en los recién nacidos y predecir el tipo o la gravedad de los rasgos que podría mostrar un individuo. Pero se necesitaría mucho más trabajo para que eso fuera realista, dice Latham.

Budimirovic y Latham dicen que esperan ver su técnica utilizada en cohortes más grandes para evaluar mejor los matices de las relaciones entre los niveles de proteína y los rasgos de los individuos.

REFERENCIAS

1. Budimirovic D.B. y otros. Brain Sci. 10, E694 (2020) PubMed.

2. Jiraanont P. y otros. El experto Rev. Mol. Diagnóstico. 17, 1023-1032 (2017) PubMed.

3. Kraan C.M. et al. Int. J. Mol. Sci. 21, E7735 (2020) PubMed.

4. Tabolacci E. y otros. Pharmacogenet. Genomics 18, 738-741 (2008) PubMed.

TAGS: autismo, FMR1, FMRP, síndrome del cromosoma X frágil, expresión génica, mosaicismo, autismo severo

https://www.spectrumnews.org/news/autism-intellectual-disability-linked-to-levels-of-fragile-x-protein/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=4ef88a0d0b-EMAIL_CAMPAIGN_2020_10_23_06_38&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-4ef88a0d0b-168813249