El cromosoma del autismo: una mirada a los estudios del genoma en el autismo

POR ANDRÉAS RB DEOLINDA

Fuente: Autism Parenting Magazine | 19/10/2021

Fotografía: Pixabay.com

¿Existe un cromosoma del autismo?

La ciencia nos dice que nuestros genes contribuyen a los déficits de comunicación, cognición social y comportamiento. Esto podría llevarle a preguntarse: ¿existe un cromosoma del autismo? Pues bien, cada vez se realizan más estudios fisiológicos y genéticos para determinar la causa del autismo y orientar la ruta biológica de sus síntomas, así que vamos a averiguarlo.

Las características principales del trastorno del espectro autista (TEA) incluyen déficits persistentes en la comunicación e interacción social y patrones de comportamiento o intereses restringidos y repetitivos. Otros síntomas son la discapacidad intelectual, algunos experimentan retraso en el desarrollo, retraso en el desarrollo cerebral, síntomas generalizados del desarrollo, etc. Debido a todas estas anomalías, el autismo se considera generalmente un trastorno del desarrollo.

Las características principales del trastorno del espectro autista (TEA) incluyen déficits persistentes en la comunicación e interacción social y patrones de comportamiento o intereses restringidos y repetitivos.

Según Rylaarsdam, et al. (2019), otras condiciones que se presentan con el autismo incluyen anormalidades motoras, epilepsia, discapacidad intelectual, trastornos del sueño y problemas gastrointestinales.

Los estudios genéticos que se centran en las anomalías relacionadas con el autismo sugieren que el TEA está vinculado a la interacción entre los genes y el entorno y se estima que el porcentaje de heredabilidad oscila entre el 40% y el 80%.

¿Qué es un gen?

Dentro del ADN completo, hay varios segmentos llamados genes que codifican proteínas específicas y funciones críticas para el funcionamiento celular. Cuando el ADN se enrolla alrededor de las proteínas, forma los cromosomas que se encuentran en el núcleo celular, es decir, el cromosoma es el hiperalmacén que contiene cientos de genes.

Desglosemos esto:

• El ADN es una fibra larga que contiene segmentos llamados genes

• Cuando el ADN se enrolla alrededor de las proteínas, forma una estructura llamada cromosomas

• Los cromosomas se encuentran dentro del núcleo de las células y los genes que se encuentran dentro de los cromosomas cumplen funciones específicas. La regulación de los genes es, por tanto, importante, ya que determina qué genes se activan y cuáles deben estar desactivados en la célula

El organismo humano está diseñado a través de la información del ADN que constituye los genes. Cuando se produce la fecundación, la mitad de la información genética se extrae del óvulo y la otra mitad procede del espermatozoide; la información que se transporta se conoce como herencia. Por tanto, el óvulo fecundado lleva dos copias de cada gen; una heredada de cada progenitor. En el cuerpo humano medio hay un total de 23 pares de cromosomas y el 23º par son los cromosomas sexuales, en los que un juego proviene de la madre y el otro del padre.

Dato curioso: la mujer siempre tiene cromosomas XX y el hombre tiene cromosomas XY. En el momento de la fecundación, si el cromosoma Y del varón se fecunda con el cromosoma X de la mujer, el par XY da lugar a una descendencia masculina; o si el cromosoma X del varón se fecunda con el cromosoma X de la mujer, el par XX da lugar a una descendencia femenina. Por lo tanto, el cromosoma sexual masculino informa del sexo de la descendencia.

Estudios genéticos sobre el autismo

Tras una amplia investigación sobre el autismo y los vínculos genéticos, se ha descubierto que varios genes están potencialmente relacionados con el TEA. Rylaarsdam, et al. (2019) destaca varios hallazgos de los estudios genéticos; estos se destacan a continuación:

En la génesis de los estudios genómicos, los estudios genéticos sobre la herencia se han llevado a cabo a través de estudios de gemelos, concretamente de gemelos monocigóticos y dicigóticos. Los gemelos monocigóticos (idénticos) proceden de un óvulo fecundado que se ha dividido en dos; y los gemelos dicigóticos (también conocidos como gemelos fraternos) proceden de dos óvulos distintos liberados al mismo tiempo y fecundados por dos espermatozoides distintos. Se ha descubierto que los gemelos monocigóticos tienen más probabilidades de compartir un diagnóstico que los dicigóticos, lo que sugiere una influencia genética.

Gracias al crecimiento de la investigación genética, los estudios genómicos han aumentado con hallazgos que citan que la etiología del trastorno del espectro autista es tanto multigénica (la enfermedad o el trastorno es el resultado de una mutación que se produce en múltiples genes, todos los cuales conducen a un rasgo fenotípico) como heterogénea.

Se han realizado estudios genéticos a gran escala en pacientes con TEA y en sus familias. Gracias a estos estudios, se han identificado varios genes de riesgo. De ellos, se han encontrado dos amplias clases de proteínas relacionadas, a saber: la formación de sinapsis y la regulación transcripcional y las vías de remodelación de la cromatina. Además, varios estudios han encontrado diversos cambios en la estructura y el número de cromosomas en algunas muestras de niños autistas.

Desglosemos las dos clases y por qué los genes de riesgo de autismo se encuentran relacionados con estas clases:

1. Genes de riesgo relacionados con las sinapsis

Como se comenta en The Pathophysiology of Autism Unpacked, una sinapsis es el punto final de un nervio que transmite los flujos de información neuronal de una neurona a la siguiente. Para que la información neuronal se transmita, intervienen ciertas proteínas para que el proceso se produzca sin problemas. Recordemos que los genes regulan y codifican determinadas proteínas, por lo que si la proteína codificada es anormal, afectará al funcionamiento general de esa célula. Por lo tanto, si un gen de riesgo está presente en la región sináptica, dependiendo de la función de ese gen, puede dar lugar a trastornos. En este caso, algunos genes de riesgo han sido implicados con la aparición del autismo.

Los genes de riesgo relacionados con la sinapsis son los que codifican la proteína de adhesión celular. Como se define en Ren, et al.(2011), las proteínas de adhesión "desempeñan un papel importante en el inicio y el mantenimiento de una respuesta inmunitaria eficaz contra los patógenos extraños". Estos procesos "median la interacción entre las células, o entre las células y la matriz extracelular (ECM)". Además, las proteínas de adhesión celular trabajan juntas para regular los procesos de señalización que detectan y responden a cualquier cambio en el entorno.

Los estudios genéticos realizados a través de In Vivo (dentro del organismo) han encontrado que la anormalidad en la sinapsis así como la formación anormal de la red neuronal tienen alguna implicación en el trastorno del espectro autista.

2. Regulación transcripcional y vías de remodelación de la cromatina

Los procesos que engloban la regulación transcripcional y la remodelación de la cromatina son complejos. En resumen, estos dos procesos controlan qué genes pueden expresarse para formar la proteína correspondiente.

El seguimiento preciso de estos procesos es importante ya que, si alguno de los pasos implicados durante la regulación transcripcional o en la vía de remodelación de la cromatina se ve afectado, dará lugar a la formación de genes de riesgo, algunos de los cuales se han relacionado potencialmente con el autismo.

Por ejemplo, el proceso de regulación transcripcional convierte (transcribe) el ADN en ARN. Una vez transcrito el ARN, pasa por procesos celulares para coordinar la actividad celular. Cuando el ARN se transcribe, puede producirse una edición o modificación del ARN por la que pueden producirse cambios discretos dentro de la molécula de ARN. En el estudio de Tran et al. (2019), se descubrió que mutaciones como la FMRP (proteína de retraso mental del cromosoma X frágil) y la FXRP1 (proteína relacionada con el cromosoma X frágil 1) pueden causar una actividad anormal de modificación del ARN.

Según Rylaarsdam, et al. (2019), los genes que impactan en la transcripción y en las vías de remodelación de la cromatina incluyen "MeCP2, UBE3A, la proteína de unión al ADN de la helicasa de cromodominio 8 (CHD8), la homeobox neuroprotectora dependiente de la actividad (ADNP), el elemento transponible pogo derivado con dominio ZNF (POGZ), la proteína de retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP) y los genes de la caja de cabeza de horquilla de unión al ARN (RBFOX)".

¿Es el autismo un trastorno cromosómico?

Según El-Baz, et al. (2016) los estudios genéticos clínicos han realizado investigaciones sobre las causas genéticas del autismo y han encontrado genes del autismo en "un 5% con anormalidad cromosómica de alta resolución, un 5% con síndrome de X frágil, un 5% con síndrome de Rett, un 10% con otros síndromes genéticos (esclerosis tuberosa) y un 10% con deleciones o duplicaciones genómicas estructurales..."

Desde el punto de vista genético, la anomalía cromosómica encontrada en el autismo explica que haya un número tan elevado de variedades en la expresión fenotípica del autismo. Por lo tanto, se considera que el autismo es poligénico (la expresión fenotípica (lo que vemos) está influida por más de un gen) y multifactorial (hay muchos factores implicados que causan la anormalidad, es decir, ambientales y genéticos).

Aunque se cree que algunos genes del cromosoma X contribuyen al desarrollo del autismo, los estudios apuntan a que hay genes en todo el genoma humano capaces de modulación epigenética que se encuentran implicados en la susceptibilidad del autismo. Los cambios epigenéticos son aquellos que no cambian su secuencia de ADN, sino la forma en que se lee esa secuencia.

Hay genes que intervienen en la regulación de la aparición de un cambio epigenético. Si hay alguna mutación en estos genes, puede dar lugar a otros genes de riesgo relacionados con trastornos como el autismo. Según Rylaarsdam, et al. (2019) hay dos genes clave que aumentan la susceptibilidad o predisposición de un individuo al autismo si están mutados, a saber: MeCP2 y UBE3A.

1. El gen MeCP2 es un "modificador de la cromatina" que se encuentra implicado en el TEA. Esto se debe a su función de regulación de los genes implicados en la función sináptica, así como de muchos otros. Además, este gen también se encuentra reducido en la corteza prefrontal de los individuos con TEA

2. El gen UBE3A es una proteína ubiquitina ligasa E3 (una ligasa es una clase de enzima que provoca la unión de dos moléculas); en este caso, UBE3A une proteínas ubiquitinas E3. UBE3A también está fuertemente implicada en la patología del TEA porque es un regulador epigenético; y también está modulada por MeCP2. "UBE3A se encuentra en la región cromosómica 15q11-13, que está comúnmente duplicada en el autismo" según Rylaarsdam, et al. (2019)

A partir de estos dos genes, podemos ver cómo la mutación en un regulador epigenético puede impactar en la función de todo el genoma de un individuo, lo que finalmente conduce al desarrollo de trastornos.

En resumen

Los estudios genéticos y epidemiológicos han hecho grandes progresos para determinar qué factores ambientales y factores genéticos o predisposiciones contribuyen a la aparición del trastorno del espectro autista. Gracias a los estudios del genoma, los científicos han descubierto varias mutaciones en los genes, en particular en los genes reguladores, que están implicados en la susceptibilidad del desarrollo del TEA.

El genoma humano es extenso y, aunque la ciencia ha hecho grandes progresos, aún queda mucho por descubrir para determinar qué gen en particular es el único responsable de la aparición del TEA. Desde el punto de vista genético, no existe un enfoque único para entender la etiología del autismo.

El estudio de los genes requiere analizar y comparar el funcionamiento de cada uno de ellos y hacer comparaciones entre la función de los genes sanos y la función de los genes anormales en una determinada población o muestra. Esto, por tanto, ayuda a los científicos a estudiar la aparición de la anormalidad y cómo ésta repercute en la fisiología de la persona para causar la patología que observamos. Esencialmente, estudiar el efecto microscópico, así como analizar la consecuencia celular y molecular a la expresión fenotípica.

Leer sobre estos estudios y comprenderlos puede ayudar a los padres a entender la etiología del autismo, y también a comprender la razón por la que el autismo es una condición tan compleja y heterogénea.

Referencias

El-Baz, F., Zaghloul, M. S., El Sobky, E., Elhossiny, R. M., Salah, H., Abdelaziz, N. E., (2016). Chromosomal abnormalities and autism, Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 17(1), 57-62, https://doi.org/10.1016/j.ejmhg.2015.05.002

Finegold, D. N., (2021) Genes and Chromosomes, https://www.msdmanuals.com/home/fundamentals/genetics/genes-and-chromosomes

Ren, G., Roberts, A. I., & Shi, Y. (2011). Adhesion molecules: key players in Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression. Cell adhesion & migration, 5(1), 20–22. https://doi.org/10.4161/cam.5.1.13491

Rylaarsdam, L., & Guemez-Gamboa, A. (2019). Genetic Causes and Modifiers of Autism Spectrum Disorder. Frontiers in cellular neuroscience, 13, 385. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00385

Tran, S. S., Jun, H.-I., Bahn, J. H., Azghadi, A., Ramaswami, G., Van Nostrand, E. L., et al. (2019). Widespread RNA editing dysregulation in brains from autistic individuals. Nature Neuroscience, 22, 25–36. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0287-x