El gen ligado al autismo ejerce efectos variados en los circuitos de oxitocina en ratones

Caminos paralelos: las neuronas de oxitocina parvocelular (verde) y magnocelular (rosa) trabajan juntas y parecen desempeñar diferentes papeles en el comportamiento de recompensa social.

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum / 18/12/2020

Fotografía: Spectrum

Dos tipos de neuronas procesan la información social, según sugiere un nuevo estudio con ratones, pero sólo una se interrumpe en los ratones que no tienen el gen FMR1 vinculado al autismo.

Las neuronas residen en una región del cerebro llamada hipotálamo, y ambas envían señales a través de la hormona oxitocina. La eliminación del FMR1, sin embargo, afecta a estas células de forma diferente: la pérdida de FMR1 en las neuronas más pequeñas, "parvocelulares", disminuye el interés de los ratones en las interacciones sociales, pero sólo las que involucran a los pares, muestra el nuevo trabajo. Por el contrario, la pérdida del gen de las neuronas "magnocelulares" de mayor tamaño no interrumpe las interacciones de los animales con sus pares o padres.

"Hay muchos tipos diferentes de comportamientos sociales, y no todos ellos se ven afectados por el autismo", dice el investigador principal Gül Dölen, profesor asistente de neurociencia en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Mientras que las interacciones sociales entre pares son problemáticas para muchas personas autistas, otras interacciones sociales, como las conexiones entre padres, están a la par de las observadas en personas no autistas, dice.

Esta nueva comprensión de las funciones de las diferentes neuronas podría ayudar a explicar por qué los ensayos clínicos de la oxitocina para el tratamiento de los rasgos del autismo han mostrado resultados mixtos. También podría ayudar a los científicos a desarrollar tratamientos más eficaces, dicen los expertos.

"Hay dos tipos diferentes de neuronas que conocemos desde hace mucho tiempo, y cada una de sus contribuciones al comportamiento social nunca se ha diseccionado realmente", dice Larry Young, jefe de neurociencia del comportamiento y trastornos psiquiátricos de la Universidad Emory en Atlanta, Georgia, quien no participó en el estudio. "Es realmente importante para el futuro del desarrollo de los medicamentos".

Coloca la preferencia

Dölen y su equipo entrenaron a ratones para asociar el estar solos en una jaula con camas de madera, y el ser emparejados con una jaula con camas de mazorca de maíz. Luego pusieron a los ratones solos en una jaula con dos cámaras, una con cama de virutas de madera o de fibra de madera y la otra con cama de mazorca, y midieron en cuál de ellas preferían pasar el tiempo los animales.

Los investigadores también probaron dos tipos diferentes de jaulas: un ratón sin parentesco de la misma edad, y una figura paterna, un ratón sin parentesco que los crió desde su nacimiento.

El estudio muestra que los ratones típicos prefieren la cámara con cama social a la de cama solitaria, independientemente de si su compañero de jaula era un par o una figura paterna. Sin embargo, los ratones que no tenían una copia del FMR1, preferían la ropa de cama social sólo después de las interacciones con las figuras parentales.

A continuación, el equipo diseñó ratones a los que les faltaba el FMR1 en las neuronas magnocelulares o parvocelulares. Los ratones con neuronas parvocelulares alteradas demostraron las mismas diferencias sociales entre pares que los ratones knockout originales, mientras que aquellos con neuronas magnocelulares alteradas no lo hicieron.

Estos resultados sugieren que el comportamiento de recompensa social involucra señales de oxitocina enviadas por las neuronas parvocelulares, pero no por las magnocelulares, dice Daniel Quintana, investigador principal de psiquiatría biológica de la Universidad de Oslo en Noruega, quien no participó en el trabajo. "Antes de este estudio, se pensaba que las neuronas de oxitocina parvocelular regulaban las funciones no sociales, como el bostezo y la alimentación".

Mejores drogas

El futuro de la psiquiatría será identificar circuitos específicos en el cerebro, no sólo moléculas, y atacarlos con drogas, dice Young.

"En este momento estamos atrapados en la edad oscura de la oxitocina", dice. "Algún día podríamos tener una droga que pueda dirigirse específicamente a este conjunto específico de neuronas que realmente podría afectar la recompensa social".

Hasta ahora, los ensayos clínicos con oxitocina administrada por vía intravenosa han producido "resultados poco convincentes, sin resultados", dice Dölen. "Creemos que se dirigían a los tipos de neuronas equivocadas".

Debido a que muy poca oxitocina administrada intranasalmente cruza la barrera hematoencefálica, y debido a que sólo las neuronas magnocelulares envían proyecciones más allá de la barrera hematoencefálica, es probable que los medicamentos de oxitocina no lleguen a las neuronas parvocelulares más importantes, dice Dölen.

"No sé si lo sabemos con seguridad", dice Young sobre si los resultados mixtos del ensayo reflejan que la oxitocina intranasal llega sólo a las neuronas magnocelulares. "Pero [la oxitocina intranasal] definitivamente estaría más distribuida y no sería un efecto específico", sugiere como alternativa.

Armados con nuevos conocimientos, Dölen y su equipo planean revisar las terapias para el síndrome del cromosoma X frágil que apuntan a un receptor llamado mGluR5. Este enfoque se había mostrado prometedor en ratones, pero fracasó en los ensayos clínicos.

"Queremos ver si hay alguna diferencia en la forma en que las dos neuronas de la oxitocina están respondiendo a mGluRs", dice.

TAGS: autismo, FMR1, modelos de ratón, circuitos neuronales, oxitocina, déficit social, recompensa social

https://www.spectrumnews.org/news/autism-linked-gene-exerts-varied-effects-on-oxytocin-circuits-in-mice/