El principal gen relacionado con el autismo aumenta la accesibilidad del ADN durante el desarrollo

En un aprieto: Los ratones que carecen del gen POGZ, relacionado con el autismo, tienen una expresión alterada de ADNP, que también está implicado en el autismo.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum | 10/01/2021

Fotografía: Autism Spectrum

El gen POGZ, relacionado con el autismo, facilita la accesibilidad y la expresión de los genes que intervienen en el cableado del cerebro en el útero, según un nuevo estudio con ratones.

Las personas con una mutación en POGZ son más propensas que las que no la tienen a padecer autismo y discapacidad intelectual. La proteína POGZ se une al ADN y se cree que promueve o reprime la expresión de los genes, pero su función exacta no está clara.

El nuevo trabajo identifica los genes que se expresan de forma diferente en los ratones embrionarios que carecen de POGZ, y señala a los investigadores las vías potencialmente relevantes para el autismo, dice el investigador principal John Rubenstein, profesor de psiquiatría de la Universidad de California en San Francisco.

Los resultados no pudieron replicar dos estudios de 2020 que habían descubierto que POGZ regula la producción de nuevas neuronas en ratones. Pero el gen podría tener múltiples funciones que cambian a lo largo del desarrollo, dice Sagiv Shifman, profesor de genética de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel), que dirigió uno de los estudios anteriores pero no participó en el nuevo trabajo.

Cada estudio ofrece una instantánea de la función del gen y capta sólo una pequeña parte, como si se tratara de componer la proverbial imagen de un elefante tras ver sólo su cola o su oreja, dice Shifman. "El sistema es muy, muy complejo".

Los ratones sin POGZ mueren poco antes de nacer. Pero en el día embrionario 13,5, el número de neuronas nuevas en el córtex es similar al de los ratones de tipo salvaje, descubrieron Rubenstein y sus colegas.

Los investigadores utilizaron una técnica llamada "cortar y correr" para identificar 2.023 sitios donde se une la proteína POGZ en el genoma de los ratones embrionarios de tipo salvaje. El 92 por ciento de esos lugares se encontraban en regiones con cromatina accesible, y un número desproporcionado se solapaba con potenciadores, es decir, con franjas de ADN que, cuando se unen a una proteína, fomentan la expresión de los genes. El análisis demostró que muchos genes cercanos a los sitios de unión de POGZ mejoran la accesibilidad de la cromatina y el crecimiento de los axones.

El equipo descubrió que los embriones de ratón sin POGZ tenían una menor expresión de genes relacionados con la formación de sinapsis y el crecimiento de los axones. Muchos de los genes más afectados, incluida la familia de genes SLITRK5, relacionados con el síndrome de Tourette y el trastorno obsesivo-compulsivo, se agrupan en el genoma en regiones accesibles de la cromatina. Sin POGZ, la cromatina que rodea a estos genes se vuelve más apretada, lo que hace que los genes sean menos accesibles, muestra el estudio.

"Parece que POGZ tiene un papel muy específico en la promoción del estado activo de la cromatina y la transcripción de un conjunto selecto de genes en el genoma", dice la investigadora del estudio Eirene Markenscoff-Papadimitriou, especialista asociada en el laboratorio de Rubenstein.

Los embriones knockout también presentaban una mayor expresión del gen SLC6A1, fuertemente relacionado con el autismo y que codifica una proteína que transporta el neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) fuera de las sinapsis tras su liberación.

La POGZ parece funcionar de forma similar en el cerebro humano: La proteína se une a regiones del ADN cercanas a la familia de genes SLITRK y a otros genes relacionados con el autismo, según los datos de "corte y ejecución" de la corteza fetal humana. El trabajo se publicó en Cell Reports en diciembre.

Los investigadores descubrieron que, tanto en el tejido humano como en el de los ratones, cerca de la mitad de los sitios de unión de POGZ también se unen a ADNP -otra proteína relacionada con el autismo- y a HP1, que ayuda a dar forma a la estructura de la cromatina.

"POGZ y ADNP parecen trabajar juntos para regular a su vez la expresión de otros genes implicados en el neurodesarrollo", dice Wendy Chung, profesora de pediatría y medicina de la Universidad de Columbia, que no participó en el trabajo. (Chung es también directora de investigación clínica en la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons, que, al igual que Spectrum, está financiada por la Fundación Simons).

Rubenstein y sus colegas sugieren que POGZ y ADNP forman un complejo para ello. Pero estos resultados son preliminares, advierte Shifman. "Todavía tenemos que entender exactamente cómo funciona la conexión entre POGZ y ADNP".

Y aunque el nuevo estudio ayuda a explicar el papel de POGZ en el neurodesarrollo, tampoco está claro cómo POGZ altera la accesibilidad de los genes en los autistas que carecen de una copia funcional del gen. Rubenstein y sus colegas planean investigar esto a continuación.

"Será importante saber si el mecanismo es el mismo", dice Chung, para identificar el papel actual de POGZ en el cerebro humano después del desarrollo y qué tipo de tratamiento es posible.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/MPVW6309

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