El principal gen relacionado con el autismo tiene efectos divergentes en el crecimiento del cerebro

Efectos de la dosis: los cerebros de los ratones que producen sólo el 35 por ciento de los niveles típicos de la proteína CHD8 (derecha) crecen más en varias áreas corticales, en comparación con los que producen el 50 por ciento (izquierda)

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum / 25/03/2021

Fotografía: Spectrum

Las mutaciones que frenan fuertemente la expresión del CHD8, uno de los principales genes relacionados con el autismo, bloquean la proliferación de las neuronas en desarrollo y obstaculizan el crecimiento del cerebro en ratones, según muestran dos nuevos estudios.

Por el contrario, las mutaciones que sólo reducen ligeramente la expresión del gen aumentan la proliferación y provocan un crecimiento excesivo del cerebro, según uno de los estudios.

El nuevo trabajo sugiere que el CHD8 ejerce sus efectos sobre el tamaño del cerebro controlando la proliferación de las células progenitoras intermedias, dice Albert Basson, profesor de neurobiología del desarrollo en el King's College de Londres (Reino Unido), que dirigió uno de los estudios. Estas células dan lugar a las neuronas del córtex.

Las personas con una copia ausente o mutada de CHD8 suelen tener autismo, discapacidad intelectual y una cabeza atípicamente grande. Pero la razón de este tercer rasgo no está clara. Tanto los ratones como las personas con una copia funcional del gen tienen aproximadamente la mitad de la cantidad típica de proteína CHD8, pero los ratones suelen mostrar un menor aumento del tamaño del cerebro que las personas.

Los nuevos estudios apuntan a que las mutaciones en el CHD8 pueden provocar tanto un crecimiento excesivo como un crecimiento insuficiente, dependiendo de la cantidad de proteína presente y de las células cerebrales afectadas.

"Estos dos resultados dicen básicamente lo mismo: la CHD8 es un fuerte promotor del crecimiento cerebral", afirma Eunjoon Kim, director del Centro de Disfunciones Cerebrales Sinápticas del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea en Daejeon (Corea del Sur), que codirigió uno de los nuevos estudios.

Efectos no lineales

En un estudio, Basson y su equipo crearon dos nuevos modelos de ratón: uno que produce alrededor del 35 por ciento de la cantidad habitual de la proteína CHD8, y otro que produce alrededor del 10 por ciento de la cantidad típica.

Los primeros tienen cerebros inusualmente grandes, similares a lo que se observa en las personas con mutaciones en la CHD8. Los segundos, en cambio, tienen cerebros más pequeños que la media.

Esta diferencia se debe a que el CHD8 controla la expresión de miles de otros genes, algunos de los cuales tienen diferente sensibilidad a la pérdida del CHD8, dice Basson. En particular, el CHD8 suprime los genes controlados por p53, una proteína supresora de tumores que ayuda a mantener la división celular bajo control.

Un análisis de los niveles de expresión génica reveló que la proteína CHD8 puede seguir desempeñando algunas de sus funciones críticas en los ratones que producen un 35 por ciento de los niveles típicos, incluyendo, señala Basson, la represión de los genes diana de p53. Sin embargo, muchos genes asociados al autismo y al neurodesarrollo están regulados a la baja en estos ratones.

También en estos ratones, las células progenitoras intermedias proliferaron más de lo habitual, y más que otros tipos de células. Los investigadores descubrieron que varios genes asociados a la proliferación de células progenitoras neurales estaban regulados al alza en estas células.

En los ratones que producían el 10 por ciento de los niveles típicos de proteína, los genes regulados por p53 eran dominantes, lo que hacía que los progenitores neurales maduraran prematuramente o murieran, dando lugar a un cerebro más pequeño de lo habitual.

La supresión del CHD8 sólo en las células progenitoras neurales aumentó la regulación de los genes diana de p53, lo que dio lugar a una mayor muerte celular y a un tamaño del cerebro aún menor.

"Dada la importancia de estos progenitores en la expansión del córtex humano, sugerimos que [la falta de una copia de] CHD8 podría tener efectos más pronunciados en el desarrollo del cerebro fetal en humanos, en comparación con los ratones", afirma Basson. El trabajo se publicó en febrero en Molecular Autism.

Otros investigadores deberían tener en cuenta los efectos divergentes de la pérdida de CHD8, afirma Basson. Podría ayudar a explicar por qué diferentes conjuntos de ratones CHD8 han dado a veces resultados contradictorios.

"Esta trayectoria desigual de la función del CHD8 siempre ha requerido alguna explicación, y parece que el p53 puede ser parte de esa explicación", dice Konstantinos Zarbalis, profesor asociado de patología y medicina de laboratorio de la Universidad de California en Davis, que no participó en el trabajo.

Aunque los investigadores demostraron que la CHD8 suprime la función de la p53 en ratones hace más de una década, "este trabajo lo corrobora elegantemente", afirma.

Cambios estructurales

En el otro estudio, el equipo de Kim creó ratones que carecen de ambas copias de CHD8 sólo en sus neuronas excitadoras. Estos ratones fracasaron casi por completo en el crecimiento de las estructuras cerebrales corticales, según los resultados publicados en febrero en Cell Reports.

La razón, como en el estudio de Basson, puede ser la muerte celular, acelerada en ausencia de CHD8.

Los ratones del laboratorio de Kim no mostraron comportamientos similares al autismo una vez que llegaron a la edad adulta; de hecho, mostraron un mayor comportamiento social.

"Nos intrigó porque se sabe que las áreas corticales regulan de forma crítica la interacción social", dice Kim. "Casi parece que la pérdida de áreas corticales induce este aumento".

Las dificultades sociales asociadas a la pérdida de CHD8 pueden tener su origen en tipos de células más allá de las que él y su equipo estudiaron, dice.

La reducción del tamaño del cerebro en los ratones también está en desacuerdo con los hallazgos en personas con mutaciones en CHD8. El agrandamiento del cerebro en las personas puede ser el resultado de cambios en células distintas de las neuronas excitadoras, dice Kim, o ser una consecuencia indirecta de la pérdida del gen, algo que el cerebro hace para compensar la ausencia de CHD8.

TAGS: autismo, CHD8, corteza, macrocefalia, modelos de ratón

https://www.spectrumnews.org/news/top-autism-linked-gene-has-divergent-effects-on-brain-growth-in-mice/