El vínculo del autismo con la remodelación de la cromatina

Cortesía de Hudson Christie

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 06/07/2021

Fotografía: Autism Spectrum

En la última década, varios estudios han implicado a los genes que intervienen en la remodelación de la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas.

La investigación sobre el autismo se ha centrado durante mucho tiempo en los genes que intervienen en la formación de las neuronas y la función de las sinapsis. Las mutaciones en estos genes fueron las primeras que se relacionaron sólidamente con la enfermedad y sus rasgos. Sin embargo, en la última década, varios estudios han implicado a una segunda clase de genes: los que intervienen en la remodelación de la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas.

Estos "reguladores de la cromatina", que pueden influir en la activación o desactivación de otros genes, están a veces mutados en personas con autismo u otras enfermedades del neurodesarrollo. Los científicos están empezando a comprender cómo estas mutaciones pueden alterar el desarrollo del cerebro.

¿Por qué es importante la remodelación de la cromatina?

Si los cromosomas de una sola célula humana se estiraran y se unieran de extremo a extremo, su ADN mediría unos 6,5 pies de largo. Para caber dentro de un núcleo no más ancho que una décima parte de un cabello humano, la hebra de ADN se enrolla alrededor de las proteínas histonas para formar una serie de estructuras parecidas a cuentas llamadas nucleosomas. El conjunto de estas cuentas constituye la cromatina.

Cuando un tramo de ADN está fuertemente empaquetado en un nucleosoma, es inaccesible para las proteínas que activan y desactivan los genes mediante un proceso llamado transcripción. Para que las células expresen los genes adecuados en el momento oportuno, su ADN debe pasar de las bobinas apretadas a las sueltas, un proceso llevado a cabo por un grupo de proteínas llamadas complejos de remodelación de la cromatina.

Las mutaciones en ciertos componentes de estos complejos se han relacionado no sólo con el autismo, sino también con el cáncer, la esquizofrenia, la discapacidad intelectual y otras enfermedades. La estructura de la cromatina también está regulada por enzimas que añaden o eliminan etiquetas químicas específicas en el ADN y las proteínas histónicas. Se han encontrado mutaciones en algunas de estas enzimas en personas con autismo o discapacidad intelectual.

¿Cómo sabemos que la remodelación de la cromatina está relacionada con el autismo?

Los genes que intervienen en la regulación de la cromatina están alterados con mucha más frecuencia en los niños autistas que en sus hermanos no afectados, según cuatro grandes estudios de secuenciación publicados en 2012. Las mutaciones en uno de estos genes, llamado CHD8, pueden ser responsables de hasta el 0,4 por ciento de los casos de autismo, según otro estudio.

De hecho, la lista de genes vinculados con mayor seguridad al autismo, obtenida a partir de estudios de secuenciación a gran escala más recientes, incluye el CHD8 y otros reguladores de la cromatina, como ARID1B, ASH1L, KMT2A y SETD5. Incluso las mutaciones en partes no codificantes de los genomas de las personas con autismo parecen afectar a la estructura de la cromatina.

Algunos reguladores de la cromatina relacionados con el autismo, como ACTL6B, forman parte de un complejo de remodelación de la cromatina conocido como BAF. Las mutaciones en ACTL6B son recesivas, lo que significa que sólo son perjudiciales cuando una persona hereda dos copias. La mayoría de las demás mutaciones de los remodeladores de la cromatina implicadas en el autismo no se heredan, sino que surgen espontáneamente en el óvulo, el esperma o el huevo fertilizado.

¿Cómo conducen al autismo las mutaciones en los factores de remodelación de la cromatina?

No está claro. Los científicos sospechan que los reguladores de la cromatina son importantes para el desarrollo del cerebro. Al regular la expresión de los genes, la remodelación de la cromatina puede influir en la formación y diferenciación de las neuronas. En consonancia con esta idea, un amplio estudio de 2019 reveló una red de genes relacionados con el autismo que participan en la remodelación de la cromatina durante el crecimiento de nuevas neuronas.

La proteína codificada por CHD8, uno de los genes mutados con mayor frecuencia en personas con autismo, inhibe la función de una importante proteína de señalización llamada beta-catenina. Y las mutaciones en un grupo de genes que incluye el CHD8 parecen aumentar la conectividad entre las áreas cerebrales implicadas en el procesamiento sensorial. Los autistas con mutaciones en el CHD8 suelen tener discapacidad intelectual y una cabeza más grande que la media. Las mutaciones en el CHD8 pueden afectar al crecimiento del cerebro al controlar la proliferación de las células que dan lugar a las neuronas en el córtex, la capa externa del cerebro.

El complejo BAF también tiene algunas conexiones intrigantes con el desarrollo del cerebro. Partes de un regulador de la cromatina específico de las neuronas, llamado nBAF, están mutadas en el autismo, y los investigadores han demostrado que la pérdida de un componente BAF expresado en los progenitores neuronales puede interrumpir la formación de nuevas neuronas en ratones. Los roedores que carecen de un componente BAF expresado en las neuronas maduras tienen un desarrollo neuronal mayormente normal, pero sus células cerebrales no crecen en respuesta a la actividad como lo hacen las neuronas típicas. Esto provoca comportamientos similares al autismo y déficits en la memoria espacial y el reconocimiento de objetos.

¿Qué ocurre con las mutaciones en las enzimas que modifican las histonas?

Las modificaciones químicas pueden alterar la estructura de las proteínas histónicas, cambiando la forma en que los genes se exponen y desenrollan para ser leídos. Los patrones genómicos de una de estas modificaciones, conocida como etiqueta acetil, difieren entre los cerebros de algunos autistas y los de los controles.

De hecho, las mutaciones en las enzimas que añaden y eliminan etiquetas químicas de las histonas se han relacionado con el autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. Por ejemplo, SETD5, uno de los principales genes del autismo, codifica una enzima que se cree que añade un grupo metilo a una histona específica, alterando así la expresión de cientos de otros genes. Los investigadores han descubierto que las neuronas de ratón que carecen de una copia de SETD5 realizan menos conexiones que las neuronas de control.

¿Interactúan los factores ambientales con los factores de riesgo genéticos en la alteración de la estructura de la cromatina?

Los científicos saben que el consumo de alcohol o de fármacos como el valproato para la epilepsia durante el embarazo puede alterar la estructura de la cromatina en el feto. Las hembras de ratón expuestas al retardante de llama éter difenílico polibromado (PDBE) antes de nacer presentaban niveles reducidos de metilación del ADN -una alteración química del ADN que modifica la expresión de los genes- y problemas de aprendizaje y memoria. Algunos de estos problemas parecen empeorar tras la exposición al PDBE en un modelo de ratón del síndrome de Rett, una enfermedad rara que suele ir acompañada de autismo. Estos ratones tienen una mutación en MECP2, una proteína que se une a regiones metiladas del ADN y regula la expresión de otros genes. Por tanto, una posibilidad es que los genes y el entorno se combinen para modificar la estructura de la cromatina, lo que da lugar a cambios en la expresión de los genes y el comportamiento.

¿Podrían los fármacos que alteran la remodelación de la cromatina ayudar a aliviar algunos rasgos del autismo?

Tal vez. Los compuestos que influyen en la remodelación de la cromatina se utilizan como terapias contra el cáncer, y algunos se han mostrado prometedores también para el autismo. Por ejemplo, un fármaco contra el cáncer que bloquea una familia de enzimas llamadas HDAC, que eliminan las etiquetas de acetilo de las histonas, puede aliviar algunos rasgos del autismo en ratones a los que les falta una parte de SHANK3, un gen mutado en hasta el 2% de las personas con autismo.

Los ratones que carecen de SHANK3 tienen una cantidad excesiva de una proteína HDAC específica y menos grupos acetilo en sus cerebros que los controles. Los ratones también muestran una mayor expresión de dos enzimas modificadoras de la histona, EHMT1 y EHMT2, que se han asociado con el autismo y las condiciones similares al autismo. La administración a los ratones de un compuesto que inhibe las enzimas EHMT aumentó el interés social de los animales, pero no tuvo efectos sobre la función motora, la ansiedad o los comportamientos repetitivos.

Dado que la remodelación de la cromatina se produce en todos los tipos de células, los compuestos que la bloquean suelen tener efectos secundarios no deseados. En busca de alternativas más seguras, los investigadores están explorando otras estrategias para atacar la cromatina. Un enfoque prometedor aprovecha la tecnología de edición de genes CRISPR para alterar las etiquetas químicas del genoma que controlan la estructura de la cromatina y la expresión de los genes. Este enfoque podría ayudar a controlar la actividad de los genes relacionados con el autismo y aliviar algunos de los rasgos de esta enfermedad.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/PKKO2287

https://www.spectrumnews.org/news/autisms-link-to-chromatin-remodeling-explained/