Entrevista a Vanessa Vogel-Farley e Ysa DeWoody: aglutinar o dividir variantes vinculadas al autismo

Rasgos complejos: Existen muchas similitudes entre las personas con diferentes alteraciones cromosómicas, incluidas las variantes del número de copias o las variantes estructurales que duplican, eliminan, insertan o invierten grandes trozos de genes./ Cortesía de CRAFTSCI / Science Source

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum | 22/08/2022

Fotografía: CRAFTSCI / Science Source

Durante las dos últimas décadas, los investigadores del autismo han tratado de diseccionar la gran diversidad del autismo mediante un enfoque que da prioridad a la genética

Durante las dos últimas décadas, los investigadores del autismo han tratado de diseccionar la gran diversidad del autismo mediante un enfoque que da prioridad a la genética: Estudian grupos de autistas con mutaciones de un solo gen o alteraciones cromosómicas similares, que también suelen compartir rasgos físicos y de comportamiento.

Pero existen muchas similitudes entre las personas con diferentes alteraciones cromosómicas, como las variantes del número de copias (CNV) o las variantes estructurales que duplican, eliminan, insertan o invierten grandes trozos de genes. Por ejemplo, el autismo, la discapacidad intelectual y los problemas motores caracterizan los síndromes del neurodesarrollo asociados a duplicaciones en el cromosoma 15 (dup15q), reordenamientos en forma de anillo del cromosoma 14 (anillo 14) y una serie de alteraciones en una región cromosómica llamada 8p.

Una nueva organización trata de crear conocimientos en torno a estos aspectos comunes entre las personas con distintas VNC. Denominada Comisión de Nuevas Tecnologías para las Variantes del Número de Copias del Neurodesarrollo, o Comisión CNV para abreviar, el grupo fue cofundado en 2020 por los líderes de tres grupos familiares afectados por tres variantes cromosómicas raras: la Alianza Dup15q, Ring 14 USA y el Proyecto 8p.

La Comisión CNV ha reunido a un equipo de científicos y ha publicado su hoja de ruta en el American Journal of Human Genetics este mes.

Spectrum habló con los miembros de la comisión Vanessa Vogel-Farley, miembro de la junta directiva de la Alianza Dup15q, e Yssa DeWoody, directora de investigación de Ring 14 USA, sobre el enfoque y los objetivos de la comisión.

Esta entrevista ha sido editada por razones de longitud y claridad. 

Spectrum: ¿Cómo se puso en marcha la Comisión CNV?

Vanessa Vogel-Farley: Todos conocíamos a investigadores que realizaban un trabajo fantástico en relación con las variantes del número de copias y las variantes estructurales, pero no había sangre nueva. Nuestros tres grupos recibieron una beca Rare As One de la Iniciativa Chan Zuckerberg para reunir a las mejores mentes y obtener su opinión sobre cómo enfocar esto.

Yssa DeWoody: Culminó con una gran conferencia en julio de 2021. Los científicos se reunieron el día anterior a una conferencia conjunta de familias entre nuestras tres organizaciones, así que no solo pudieron tener su tiempo juntos para establecer los pasos de esta hoja de ruta, sino también para quedarse y conocer a las familias.

S: La justificación de un enfoque basado en la genética es que puede ayudar a minimizar la heterogeneidad que confunde la investigación sobre el autismo. Al buscar puntos en común entre personas con diferentes VNC, ¿está retrocediendo en cierto modo en ese enfoque?

YD: El problema de los "Lumpers" frente a los "Splitters" es un problema clásico. En cierto punto, es bueno buscar coincidencias fenotípicas entre personas con diferentes VNC. No es que estemos excluyendo a los divisores, pero sólo se pueden dividir nuestros síndromes hasta cierto punto; no se pueden reducir a un gen.

En los casos en los que los genes han sido interrumpidos por grandes duplicaciones, por grandes deleciones o por reordenamientos complejos como en los anillos, donde se puede obtener el silenciamiento incluso a través de los cromosomas, debe haber una manera de seguir abordando estos problemas. No estamos abogando por una vía frente a la otra.

VVF: Estamos convocando a un grupo que puede manejar el enfoque de los bultos y el de los separadores, porque no sabemos cuál va a ser el mejor. Pasamos mucho tiempo en los grupos de trabajo hablando de la identificación de genes causales, que es el desdoblamiento. Pero es la suma de estos la que está causando el fenotipo que estamos viendo.

S: ¿Qué podría lograr un esfuerzo dirigido por un grupo familiar como éste de forma diferente a uno iniciado o dirigido exclusivamente por científicos?

VVF: Lo más importante que hemos conseguido es reunir a mentes que normalmente no habrían investigado el anillo 14 o el 8p. Hay muchas similitudes fenotípicas entre nuestros grupos, pero los genotipos son muy diferentes.

YD: La otra razón por la que es tan importante que esto sea dirigido por el paciente es que no se puede acertar a menos que se pregunte a los pacientes: "Si pudierais cambiar o mejorar algo, ¿qué sería?". Porque van a ser los pacientes y sus familias los que pongan a prueba estos esfuerzos.

S: ¿Cómo complementan estos esfuerzos los ya existentes?

VVF: Estamos construyendo un recurso de investigación, donde la gente puede aportar sus hipótesis y consultar los datos. No sabemos cuáles van a ser las preguntas de investigación en el futuro, pero sabíamos que teníamos que crear algo que fuera lo suficientemente sólido como para responderlas. En eso nos diferenciamos de otros creados en el mundo académico, en los que se anticipan a la pregunta antes de que ésta pueda formularse.

YD: Ciertamente hay programas eficaces y bien financiados, como el Bespoke Gene Therapy Consortium. Quieren llegar a las terapias de un solo gen. Reconocemos el potencial de eso, pero también estamos excluidos de esa plataforma debido a la complejidad de nuestras condiciones.

S: ¿La participación de los grupos familiares va a cambiar con el tiempo?

VVF: Van a participar constantemente a medida que estas cosas evolucionen con el tiempo. Y la parte adicional de la comisión es que no somos exclusivos: Queremos involucrar a más grupos de pacientes.

YD: Nuestra infraestructura de datos está preparada para que suban a bordo otras VNC y variantes estructurales porque tenemos la esperanza de que pueda haber un enfoque terapéutico o un mecanismo que abarque todas las VNC y que pueda ser útil para todos nosotros.

S: ¿Qué es lo siguiente? ¿Qué retos quedan por delante?

YD: El reto ahora mismo es la financiación. Nuestros esfuerzos en los últimos dos meses, y en los próximos, serán la redacción de subvenciones y la obtención de fondos para recorrer el camino de esta hoja de ruta.

VVF: Tenemos la financiación que nos queda de la Iniciativa Chan Zuckerberg, que estamos utilizando para procesar las muestras y recoger datos adicionales. Estamos haciendo crecer ese conjunto de datos y poniéndolo poco a poco a disposición de los investigadores y las empresas comerciales que estén interesadas. Estamos muy contentos de poder conectar esos datos de genotipo y fenotipo y ponerlos a disposición.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/DBMO3214

https://www.spectrumnews.org/opinion/q-and-a/lumping-versus-splitting-with-autism-linked-variants-a-conversation-with-vanessa-vogel-farley-and-yssa-dewoody/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=b4fdf8e77d-EMAIL_CAMPAIGN_DAILY_20220822_MONDAY&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-b4fdf8e77d-169086874