"Inclúyanme si pueden": razones de la baja inscripción de niños TEA en un ensayo psicofarmacológico

POR LARISSA NIEMEYER, KONSTANTIN MECHLER, JAN BUITELAAR, SARAH DURSTON, BRAM GOOSKENS, BOB ORANJE, TOBIAS BANASCHEWSKI, RALF W. DITTMANN Y ALEXANDER HÄGE

Fuente: Springer Nature / 01/03/2021

Fotografía: Pixabay

Niemeyer, L., Mechler, K., Buitelaar, J. et al. “Include me if you can”—reasons for low enrollment of pediatric patients in a psychopharmacological trial. Trials 22, 178 (2021). https://doi.org/10.1186/s13063-021-05119-6

Resumen

Antecedentes

El bajo reclutamiento en los ensayos clínicos es un problema común y costoso que socava la investigación médica. Este estudio tuvo como objetivo investigar los desafíos que se enfrentan en el reclutamiento de niños y adolescentes con trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno del espectro autista para un ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, y analizar las razones de la no participación. El ensayo formó parte del proyecto TACTICS (Translational Adolescent and Childhood Therapeutic Interventions in Compulsive Syndromes) del 7PM de la UE.

Métodos

Se recopilaron sistemáticamente los datos demográficos de los pacientes de la preselección, incluyendo las razones documentadas de la no participación. Los resultados se agruparon según el contenido y se realizaron análisis estadísticos descriptivos de los datos.

Resultados

En total, n = 173 pacientes fueron preseleccionados para su posible participación en el ensayo clínico. De ellos, sólo cinco (2,9%) fueron finalmente incluidos. Las principales razones para la no inclusión fueron las siguientes: no cumplir con todos los criterios de inclusión/cumplir con uno o más de los criterios de exclusión (n = 73; 42,2%), no tener interés en el ensayo o en los ensayos en general (n = 40; 23,1%), y no querer cambios en la terapia/medicación actual (n = 14; 8,1%).

Conclusiones

Los hallazgos de este estudio añaden información valiosa al conocimiento existente sobre las razones de las bajas tasas de reclutamiento de ensayos clínicos en poblaciones psiquiátricas pediátricas. Las bajas tasas de reclutamiento y las altas tasas de exclusión plantean la cuestión de si estas poblaciones de estudio selectivo son representativas de las cohortes de pacientes clínicos. En consecuencia, la generalización de los resultados de dichos ensayos puede ser limitada. Los presentes hallazgos serán útiles en el desarrollo de mejores estrategias de reclutamiento y pueden guiar futuras investigaciones para establecer la medición de la representatividad para asegurar una mayor validez externa en los ensayos clínicos psicofarmacológicos en poblaciones pediátricas.

Antecedentes

El uso de medicamentos psicotrópicos para el tratamiento de niños y adolescentes con trastornos psiquiátricos está aumentando en los países occidentales [1,2,3,4]. Sin embargo, la mayoría de los fármacos prescritos no cuentan con una aprobación regulatoria formal para su uso en esta población y, por tanto, se prescriben fuera de indicación [5,6,7,8]. Varios estudios han puesto de manifiesto el elevado número de prescripciones no autorizadas en numerosos países europeos. Un estudio de Pagsberg y Thomson describió una tasa de prescripción fuera de indicación del 30-40% en los servicios clínicos de salud mental de niños y adolescentes en Dinamarca [9]. Los autores informaron de las tasas más bajas para los fármacos aprobados para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH; 2-3%) y las tasas más altas para los antipsicóticos (96%) [9]. Un estudio retrospectivo suizo que examinó las prescripciones de medicamentos psicotrópicos fuera de etiqueta en adolescentes en un hospital psiquiátrico universitario encontró que el 68% de los medicamentos prescritos en 2014 fueron prescritos como "fuera de etiqueta" según la edad, el diagnóstico o la dosis [10]. Esto reflejó sólo una pequeña disminución en comparación con una tasa del 69% de prescripciones fuera de etiqueta en 2008 [10]. Por lo tanto, se necesitan urgentemente ensayos clínicos que investiguen la eficacia y la tolerabilidad/seguridad de los medicamentos psicotrópicos en la población de niños y adolescentes, que en última instancia obtengan la aprobación reglamentaria y la autorización de comercialización [11].

Según el Foro de Investigación de la Academia Americana de Psiquiatría Infantil y Adolescente, "el reclutamiento deficiente es el factor clave que limita la finalización con éxito de muchos ensayos y estudios" [12].

De hecho, las bajas tasas de reclutamiento en los ensayos clínicos constituyen un problema común y costoso, que socava la investigación médica [13]. Stein et al. llevaron a cabo un estudio descriptivo sobre las barreras al reclutamiento en los ensayos clínicos y descubrieron que sólo el 24% (10/41) de los estudios cerrados revisados por los autores cumplieron realmente sus objetivos de reclutamiento [13]. Otros informes indicaron que hasta el 80% de los estudios experimentaron una baja inscripción y que entre el 40 y el 60% no cumplieron su objetivo de reclutamiento [14,15,16]. En una publicación en la que se describen los problemas de reclutamiento en un estudio de intervención controlado con placebo sobre la vitamina D adyuvante en el tratamiento de la depresión no remitida, Aucoin et al. informaron de que, de los 148 participantes adultos que completaron el cribado, sólo n = 24 (16,2%) cumplieron los requisitos para participar en el estudio y sólo n = 9 (6,1%) se inscribieron con éxito [17].

La investigación sobre los problemas de reclutamiento en ensayos con niños y adolescentes es escasa. En un ensayo clínico de cuidados intensivos, la tasa de inscripción de pacientes pediátricos fue significativamente inferior a la de los adultos (40,0% frente a 53,2%) [18]. Hudson et al. realizaron una revisión sistemática de los estudios relativos a los niños con enfermedades potencialmente mortales y descubrieron que el 31% de los estudios incluidos reclutaron a menos del 50% de los participantes potencialmente elegibles debido a la falta de datos de contacto, a la falta de interés de los pacientes y a las percepciones negativas relativas a las posibles cargas debidas a la participación [19]. Un estudio cualitativo sobre las agendas de los padres en el reclutamiento de ensayos clínicos pediátricos mostró que las decisiones de los padres sobre los ensayos se basaban principalmente en el beneficio clínico, la seguridad del niño, los aspectos prácticos de la participación y la investigación para el bien común [20]. Shilling et al. descubrieron que la "seguridad del niño" era la cuestión primordial para los padres [21].

Con respecto a la psiquiatría infantil y adolescente, Bliznak y cols. informaron de que de n = 85 niños y adolescentes preseleccionados con síntomas depresivos, la gran mayoría no pudo ser inscrita en un ensayo de registro clínico controlado con placebo, predominantemente debido a los exhaustivos criterios de inclusión y exclusión [22]. Emslie et al. concluyeron en una revisión de los ensayos clínicos con antidepresivos en niños y adolescentes que los criterios de inclusión a menudo daban lugar a la exclusión de varios trastornos comórbidos y que el reclutamiento en poblaciones adolescentes es especialmente difícil [23]. En un estudio que investigó la tasa de reclutamiento para un ensayo controlado aleatorio (ECA) para la bulimia nerviosa en adolescentes, se informó de una tasa de aleatorización del 45% [24].

Como señalan Kennedy-Martin y otros, para que sean clínicamente útiles, los resultados de los ECA deben ser generalizables a la población de pacientes del mundo real que se está investigando, un concepto que se denomina validez externa [25]. Los estudios que investigan la proporción de pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT), agresividad, trastorno por atracón (TCA), trastorno depresivo mayor (TDM) o episodios maníacos que cumplirían los requisitos para participar en los ECA relacionados con el trastorno con los criterios típicos de elegibilidad encontraron tasas de exclusión alarmantemente altas: Franco et al. informaron de que más del 60% de los encuestados de una muestra general de TEPT y más del 70% de los encuestados que buscaban tratamiento para el TEPT habrían sido excluidos por uno o más criterios de exclusión en un ensayo farmacológico típico [26]. De forma similar, los autores de un estudio sobre el manejo farmacoterapéutico de la agresividad en pacientes psiquiátricos describieron que sólo el 30% de los pacientes agresivos, tal y como se ven en la práctica clínica, serían elegibles para participar en un ensayo controlado aleatorio típico [27]. Guerdjikova et al. descubrieron que el 45,8% de los posibles sujetos con TDC no eran elegibles para participar en el estudio porque no cumplían los criterios de entrada. Zetin et al. informaron de un número aún mayor (91%) de pacientes depresivos que se presentaban para recibir tratamiento y que no cumplían los requisitos para participar en un ECA cuando se aplicaron los 11 criterios de exclusión más comunes identificados previamente en un estudio anterior [28, 29]. Storosum et al. determinaron la elegibilidad de los pacientes con episodios maníacos agudos para un ECA hipotético pero representativo, utilizando los criterios de inclusión y exclusión más prevalentes. Concluyeron que sólo el 16% de los episodios maníacos de los pacientes serían elegibles para el ensayo hipotético.

En un ensayo de tratamiento controlado de pacientes adolescentes con anorexia nerviosa en el que se compararon diferentes tratamientos familiares y el efecto añadido de la fluoxetina frente al placebo, se encontró una asociación entre la resistencia de los participantes/familias al fármaco del estudio (fluoxetina) y un reclutamiento deficiente. Tras un periodo de reclutamiento de 6 meses, el 47% de los pacientes elegibles para el estudio habían rechazado la fluoxetina y sólo n = 20 individuos habían sido incluidos en el estudio [30].

Asimismo, en un ensayo sobre la olanzapina como tratamiento complementario para la anorexia nerviosa, los autores informaron de que de los 92 pacientes a los que se les pidió que participaran en el estudio, sólo 27 (29%) cumplían todos los criterios de inclusión y sólo siete (7,6%) fueron finalmente incluidos. Las principales razones para rechazar el estudio fueron la preocupación por los efectos de la medicación y el rechazo a contemplar la medicación como opción de tratamiento [31]. Los autores habían encontrado razones similares para el escaso reclutamiento (miedo a posibles eventos adversos; riesgo de recibir placebo) en un estudio anterior en la misma población objetivo [32]. En un artículo en el que se discutían los obstáculos encontrados durante la realización de un ensayo clínico aleatorio en una unidad psiquiátrica de hospitalización pediátrica en el Hospital Infantil de la Escuela de Medicina de Harvard, los autores afirmaban que a menudo era difícil contactar con los padres para obtener el consentimiento inicial o los datos durante el estudio [33].

Este es el primer estudio que investiga las tasas de reclutamiento de niños y adolescentes con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o trastorno del espectro autista (TEA) para un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, y que analiza las razones de la no participación. El ensayo exploratorio examinado "Medicación glutamatérgica en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo y del trastorno del espectro autista" (GOAT) formó parte del gran proyecto traslacional TACTICS (Translational Adolescent and Childhood Therapeutic Interventions in Compulsive Syndromes; http://www.tactics-project.eu/) financiado por el Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP7/2007-2013) bajo el acuerdo de subvención número 278948, Número EudraCT: 2014-003080-38 [34, 35]. Se investigó la eficacia clínica (mejora de los síntomas de compulsividad) y la tolerabilidad/seguridad del agente glutamatérgico memantina en esta población en cuatro centros de estudios clínicos universitarios: (1) Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia Infantil y Adolescente, Instituto Central de Salud Mental, Mannheim, Alemania; (2) Departamentos de Neuroimagen y Psiquiatría Infantil y Adolescente, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King's College London, Reino Unido; (3) Departamento de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Centro Cerebral Rudolf, Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos; y (4) Karakter de Psiquiatría Infantil y Adolescente, Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y el Comportamiento, Centro Médico de la Universidad Radboud, Nijmegen, Países Bajos.

El presente estudio tuvo como objetivo (i) evaluar el proceso desde la preselección hasta la inclusión, (ii) analizar sistemáticamente las razones de la no participación, (iii) determinar los factores en el diseño del ensayo o las cuestiones generales que afectan al éxito del reclutamiento, y (iv) orientar futuros ensayos clínicos en poblaciones similares mediante la discusión de diversas estrategias de reclutamiento y la aportación de recomendaciones basadas en la evidencia y la experiencia.

Métodos

Los centros participantes preseleccionaron a los niños y adolescentes con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y/o trastorno del espectro autista (TEA) para su elegibilidad para participar en un ensayo multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo sobre la medicación glutamatérgica en el tratamiento de la compulsividad como rasgo transversal del TOC y el TEA. El periodo global de preselección tuvo lugar desde junio de 2015 hasta febrero de 2018, con diferentes plazos para cada centro de estudio (ver Tabla 1).

Tabla 1. Periodo de cribado y pacientes por centro de estudio

Se aplicaron varias estrategias de reclutamiento, entre ellas la distribución de folletos, la información a los psiquiatras de niños y adolescentes de los consultorios locales, la difusión de información en los sitios web de los respectivos departamentos de psiquiatría de niños y adolescentes, así como presentaciones orales sobre el próximo ensayo al personal médico de los respectivos departamentos de pacientes hospitalizados y ambulatorios. Se proporcionaron los datos de contacto del personal del estudio e información sobre el contenido y los procedimientos esenciales del ensayo. Además, los equipos locales del estudio se pusieron en contacto con las familias que habían dado previamente su consentimiento para ser informadas sobre los estudios disponibles.

Uno de los (sub)investigadores pedía a los posibles sujetos del ensayo y a sus padres/tutores legales que participaran en el mismo y recibían una carta/consentimiento informado o documento de asentimiento en el que se explicaba el ensayo. Se volvió a contactar con ellos tras un intervalo de tiempo adecuado para que consideraran su participación.

Tres de los cuatro centros participantes (Mannheim, Alemania; Utrecht y Nijmegen, Países Bajos) documentaron los motivos de no participación de cada posible sujeto del ensayo. Los resultados se agruparon según el contenido y se realizaron análisis estadísticos descriptivos de los datos.

Resultados

En total, N = 173 pacientes fueron preseleccionados para su posible participación en el ensayo durante el período de reclutamiento de 33 meses. Cuarenta y cuatro (25,4%) eran mujeres y n = 121 (69,9%) eran hombres; no se documentó el sexo de n = 8 (4,6%) pacientes preseleccionados. La edad media fue de 12,5 años (n = 158; rango 2-21 años); faltaban datos sobre la edad exacta para n = 15 sujetos (8,7%). Se preseleccionaron n = 119 (68,8%) pacientes con diagnóstico (presunto) de TEA, n = 42 (24,3%) con diagnóstico (presunto) de TOC y n = 12 (6,9%) con diagnóstico (presunto) de ambos trastornos. De los 173 pacientes preseleccionados, sólo n = 5 (2,9%) se inscribieron finalmente en el ensayo, quedando n = 168 (97,1%) que no fueron elegibles debido a los criterios de inclusión o exclusión o que rechazaron la participación. Los cinco pacientes inscritos habían estado recibiendo tratamiento regular en los respectivos centros participantes antes de la inclusión en el ensayo.

No elegibilidad por criterios de inclusión o exclusión

De los 168 pacientes no incluidos, n = 73 (43,5%) no cumplían todos los criterios de inclusión del ensayo o cumplían uno o más de los criterios de exclusión (Tabla 2). De estos, las razones más comunes para la no elegibilidad fueron las siguientes: n = 18 (24,7%) pacientes eran demasiado jóvenes o demasiado mayores para ser incluidos (aunque el cribado tuvo lugar en los departamentos de psiquiatría infantil y adolescente, algunos de los pacientes tenían ≥ 18 años). Según el protocolo del estudio, los rangos de edad diferían para los pacientes con TEA y los pacientes con TOC, oscilando entre 6 años y 17 años y 9 meses en la inclusión inicial para los pacientes con TEA y entre 8 años y 17 años y 9 meses en la inclusión inicial para los pacientes con TOC. El diagnóstico de sospecha de TEA o TOC no se confirmó según el protocolo del estudio en n = 10 (13,7%) individuos preseleccionados, y n = 9 (12,3%) ya estaban participando en otro ensayo. El diagnóstico de TEA o de TOC debía confirmarse sobre la base del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5ª edición (DSM-5 [36]), según una entrevista estructurada (por ejemplo, DISC [37];) para el TOC, o según la Entrevista diagnóstica del autismo-revisada (ADI-R [38];) para los pacientes con autismo.

Tabla 2. Criterios de inclusión y exclusión más importantes del ensayo GOAT (para más información, véase [34])

No participación por motivos personales

De los 168 pacientes no incluidos y sus padres, n = 75 (44,6%) rechazaron la participación por motivos personales. De ellos, n = 40 (53,3%) no estaban interesados en el ensayo o en los ensayos en general, n = 14 (18,7%) informaron que no querían ningún cambio en su terapia/medicación, y n = 9 (12,0%) se negaron a participar porque ellos/sus padres desaprobaban la medicación en general. Otras razones personales fueron que percibían el ensayo como demasiado pesado o complejo, que "había demasiadas cosas en casa" o que tenían miedo de que les sacaran sangre.

No participación por motivos generales/otros

Veinte (11,9%) de los pacientes no incluidos no participaron por razones generales. N = 6 (30,0%) de ellos se perdieron durante el seguimiento. Otras razones fueron "comenzar la psicoterapia cognitivo-conductual", razones médicas (por ejemplo, no estar todavía estable con la medicación), o los pacientes estaban buscando actualmente tratamiento para otro dominio de síntomas/tenían diferentes requisitos de tratamiento.

Discusión

El presente trabajo informa sobre los datos de preselección recogidos sistemáticamente en una cohorte de niños y adolescentes con (presunto) TEA o TOC que se consideraron "no elegibles" para participar en un ensayo multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo sobre la medicación glutamatérgica en el tratamiento de la compulsividad como rasgo de trastorno cruzado en el TOC y el TEA [34]. Nuestra baja tasa de inscripción de sólo el 2,9% es comparable a la de otros ensayos clínicos psiquiátricos (1,2-7,6% de inscripción) [17, 22, 31]. Una revisión sistemática de la literatura realizada por McDonald et al. informó de una ampliación del periodo de reclutamiento en el 53% de los 114 ensayos que reclutaron participantes entre 1994 y 2002 en Gran Bretaña, pero sin una mejora consecuente de la inscripción. En consonancia con estos hallazgos, el período de inscripción de nuestro ensayo planificado se amplió un año más sin que se produjera un aumento sustancial del reclutamiento [15]. Al centrarse en las consideraciones éticas, el diseño de futuros ensayos debería incluir una mayor consideración de la viabilidad práctica y la capacidad de ejecución para fomentar la utilización eficaz de los recursos monetarios y humanos.

Aunque los criterios de inclusión y exclusión pretendían crear un entorno inclusivo para el reclutamiento de pacientes [34], un subgrupo considerable, el 42% (73/173) de los pacientes preseleccionados, no cumplía los requisitos para participar. Este fue también el caso de los ensayos relativos a pacientes adolescentes con anorexia nerviosa y adolescentes con síntomas depresivos [22, 31], en los que el 71% (pacientes con anorexia nerviosa) y el 75% (con síntomas depresivos), respectivamente, no cumplieron todos los criterios de elegibilidad definidos en los protocolos del estudio y, por tanto, fueron clasificados como no elegibles.

En cualquier ensayo clínico de psicofarmacología pediátrica, la decisión de participar implica no sólo al paciente sino también a los padres/tutores legales. Por lo tanto, se necesita el asentimiento/consentimiento informado de hasta tres personas, que pueden presentar razones personales específicas para rechazar la participación.

En consonancia con Guerdjikova et al. [28], que informaron de una tasa del 19,8% respecto a la falta de interés en la participación en ensayos en una población adulta con trastorno por atracón, encontramos que el 23,1% (40/173) de los pacientes preseleccionados y/o sus padres no estaban interesados en la participación en ensayos o en ensayos en general. Hudson et al. también informaron de la falta de interés y de la percepción de los participantes de las cargas potenciales como razones para la no participación en una revisión sistemática de estudios en una población pediátrica con enfermedades que limitan la vida [19]. Podría argumentarse que los pacientes que se benefician de un sistema de atención sanitaria en un país de ingresos altos, con varias opciones de tratamiento relativamente eficaces disponibles, podrían estar menos dispuestos a participar en ensayos clínicos debido a las expectativas de una relación beneficio/coste individual pequeña/pobre. Esto puede ser diferente en países donde la participación en un ensayo puede ser la única opción de tratamiento disponible y/o asequible.

En pacientes adolescentes con anorexia nerviosa, Lock et al. informaron de que la medicación como parte del diseño del ensayo estaba significativamente asociada a un reclutamiento deficiente, ya que el 47% de los individuos elegibles rechazaron la fluoxetina [30]. En un estudio anterior se informaron hallazgos similares en la misma población, donde el 70% de los pacientes elegibles se negaron a participar debido a los temores asociados con los efectos de la medicación o a la negativa a considerar la medicación como una opción de tratamiento [31]. En cambio, sólo el 5,2% (9/173) de los pacientes preseleccionados y/o sus padres en el presente ensayo se negaron a participar debido a la medicación del ensayo.

Los cinco pacientes inscritos habían estado recibiendo tratamiento regular en los respectivos centros participantes antes de la inclusión en el ensayo. Se aplicaron varias estrategias de reclutamiento para llegar a los posibles participantes fuera de los centros participantes, tales como la distribución de folletos, la información a los psiquiatras de niños y adolescentes de los consultorios locales y otras instituciones en contacto con pacientes psiquiátricos adolescentes, así como la difusión de información en línea. Sin embargo, esto no condujo a ninguna inclusión adicional. Según la experiencia de los autores, este fenómeno no es singular ni local, ya que "superar los muros" del centro de ensayo de origen para mejorar el reclutamiento ha sido un reto durante las últimas décadas en muchos centros de ensayo de diferentes países [22].

Como se expuso en la introducción, el presente ensayo incorporó principalmente cuatro factores que pueden explicar, cada uno de ellos, los obstáculos adicionales en el reclutamiento de participantes: (i) una población pediátrica con (ii) trastornos psiquiátricos y (iii) la investigación de un agente psicofarmacológico con (iv) un diseño de ensayo aleatorio controlado con placebo. Esto se refleja en los resultados de este estudio, que demostraron las razones para la no participación, expresadas por las familias con niños que padecen trastornos psiquiátricos, como la falta de capacidad adicional ("demasiado en curso en casa") y las creencias sanitarias particulares ("los padres desaprueban la medicación en general").

Existen diversas estrategias de captación para superar estos obstáculos, que ya se han discutido en la literatura. Sin embargo, todavía faltan pruebas sistemáticas y concluyentes al respecto [12, 13, 39,40,41,42,43].

La tabla 3 ofrece una visión general de dichas estrategias de reclutamiento comentadas por los autores a la luz de su larga experiencia en el diseño y la realización de ensayos psicofarmacológicos en poblaciones pediátricas. Es necesario seguir un enfoque adaptado a los aspectos particulares de cada ensayo individual, teniendo en cuenta las diferentes condiciones y requisitos de los centros de estudio, dados en varias regiones y países, incluso en un ensayo conjunto, en relación con las respectivas condiciones básicas determinadas, por ejemplo, por los sistemas de atención sanitaria más las agencias reguladoras, administrativas y de ERB.

Tabla 3. Resumen de las estrategias de reclutamiento aplicadas en este ensayo y calificación de su utilidad en los ensayos psicofarmacológicos pediátricos

Más allá de las estrategias específicas de reclutamiento presentadas en la Tabla 3, los autores han considerado beneficioso pedir a los pacientes y a sus familias en tratamiento su permiso para ponerse en contacto con ellos en el futuro para informarles sobre la posible participación en un próximo ensayo clínico. Para que sea eficaz, este proceso de mantener una "lista de posibles participantes en el ensayo" debería implementarse en la atención clínica rutinaria, respetando al mismo tiempo las normativas locales relativas a los aspectos éticos y de protección de datos.

La decisión de participar en ensayos psicofarmacológicos, especialmente los que tienen un diseño controlado con placebo, y la participación en sí misma son complejas y potencialmente gravosas para los participantes y sus familias. Por lo tanto, hay que tener en cuenta que los principios básicos de la conversación profesional que se aplican, por ejemplo, en la psicoterapia, son también fundamentales para el éxito del reclutamiento en los ensayos clínicos. Esto significa establecer una relación de confianza cuando se está en contacto con los pacientes, los padres o los colegas, discutir de forma transparente los riesgos y los beneficios de la participación, y comunicarse de forma abierta y adecuada, incluyendo la edad. Investigaciones anteriores han identificado factores clave para el éxito del reclutamiento en los ensayos clínicos, es decir, clínicos con una actitud positiva hacia la investigación, cooperación/colaboración de investigadores y clínicos, y relaciones positivas tanto entre los investigadores y los clínicos que reclutan como entre los clínicos que reclutan y el participante [44]. Este contexto puede explicar por qué ha resultado ser un reto, en este ensayo y en otros, reclutar a pacientes que no han estado o están en tratamiento regular en el centro del ensayo, ya que establecer dichas relaciones con los pacientes, sus familias y los clínicos es mucho más difícil en estos casos.

Además, los diseños de los ensayos pediátricos en general deben incorporar las necesidades tanto de los participantes menores de edad como de los padres [45]. Si es posible, se debe consultar a los representantes de los padres sobre cuestiones clave en el diseño del ensayo y las estrategias de reclutamiento.

Estos aspectos que deben tenerse en cuenta al diseñar ensayos psicofarmacológicos en poblaciones pediátricas muy probablemente también se apliquen a los ensayos clínicos que difieren en cuanto a la especialidad médica, el grupo de edad y la intervención/tratamiento. Por ejemplo, aunque no sea obligatorio en un sentido legal, también debería considerarse incluir a los familiares de un potencial participante adulto en el ensayo en el proceso de consentimiento informado si el potencial participante está de acuerdo.

Nuestro estudio representa un análisis post hoc de los problemas de reclutamiento y los motivos de no inclusión en un ensayo farmacéutico pediátrico. Aparte de las estrategias de reclutamiento que ayudan a encontrar más pacientes que podrían ser preseleccionados y potencialmente inscritos (ver Tabla 3), los investigadores también deberían considerar si la tasa de no elegibilidad para su ensayo podría reducirse. Nuestros hallazgos sugieren que esto podría apoyarse en particular eligiendo criterios de inclusión y exclusión menos restrictivos y posiblemente reduciendo la carga para los niños y sus familias (teniendo en cuenta el número de investigaciones y pruebas, la frecuencia de las visitas, etc.). Además, las listas de preselección con diversos datos de contacto también pueden ayudar a no perder pacientes en el proceso de preselección. Con respecto a la reserva contra los ensayos farmacéuticos y/o la medicación psicotrópica en general, que también se había identificado como una razón relevante para la no inclusión en nuestro estudio, la reducción de dicha reserva de los pacientes y las familias parece compleja y desafiante, ya que sería necesario un enfoque más amplio que incluyera la educación informativa y los programas psicoeducativos.

La tasa observada del 97,1% de pacientes preseleccionados, pero no inscritos en el presente estudio plantea la cuestión de la representatividad de los participantes con respecto a los pacientes del mundo real y, por tanto, de la generalizabilidad de los resultados de estudios de ECA como el investigado aquí. Como se ha descrito en la introducción, varios otros autores han descubierto que sólo una pequeña proporción de pacientes con enfermedades psiquiátricas podrían participar en ECAs dirigidos a su respectivo trastorno [46]. Kennedy-Martin et al. informaron en una revisión de los estudios farmacológicos sobre salud mental que las muestras de los ECA fueron altamente seleccionadas y tenían un perfil de riesgo más bajo que las poblaciones del mundo real [47]. Los autores distinguieron entre factores explícitos (criterios de inclusión/exclusión) e implícitos (otras cuestiones que afectan a la participación de los pacientes) que influyen en la validez externa. Los factores explícitos se identificaron como el "impulsor clave de las diferencias entre las muestras de los ECA y las poblaciones del mundo real" [47] y, en consecuencia, como la razón central de la falta de representatividad. Aplicando esta clasificación al presente ensayo, el 42,2% (73/173) de los pacientes de la población de estudio no fueron incluidos debido a factores explícitos. Debido al pequeño número de participantes incluidos y a la falta de datos sobre la gravedad de los síntomas o las comorbilidades en los pacientes preseleccionados, no fue posible realizar análisis estadísticos de estos factores. Sin embargo, varios estudios en diferentes poblaciones psiquiátricas han revelado una mayor tasa de exclusión de pacientes con mayor gravedad de la enfermedad, más comorbilidades y uso concomitante de drogas, ideación suicida o abuso de sustancias [28, 47,48,49,50,51,52].

La influencia de los factores implícitos en la generalizabilidad es más difícil de examinar. Goedhard et al. informaron de que los pacientes adultos con una agresividad más grave eran menos propensos a dar su consentimiento para participar, y Kushner et al. descubrieron que los pacientes depresivos que participaban en un ECA puntuaban más alto en una escala de personalidad que evaluaba la preferencia por las experiencias novedosas que los pacientes tratados fuera de los ECA [53]. Del mismo modo, nuestra hipótesis es que los pacientes que se niegan a participar en los estudios clínicos en absoluto, los que desaprueban la medicación o los que son médicamente inestables podrían tener ciertos rasgos de personalidad o estar más gravemente enfermos.

Para abordar el problema de la baja validez externa, se han propuesto los ensayos controlados aleatorios basados en registros (ECAr) como un "nuevo paradigma de ensayo clínico" [54]. En comparación con los ECA convencionales, los datos de los pacientes utilizados para los ECAr se extraen de un registro de pacientes existente, que proporciona datos de pacientes a largo plazo con un esfuerzo relativamente pequeño [55]. Se espera que los ECAr mejoren la generalización en comparación con los ECAs, al incluir poblaciones de pacientes menos seleccionadas, aunque hay algunas valoraciones críticas que destacan las limitaciones de este método [56, 57]. Otra herramienta relativamente nueva para mejorar la transparencia de la generalizabilidad a priori de los estudios clínicos relacionados es el "Multivariate Underrepresented Subgroup Identification" (MAGIC) [58]. Este algoritmo identifica los subgrupos subrepresentados en un conjunto de estudios relacionados. He et al. desarrollaron además una métrica denominada Índice de Generalizabilidad Multivariante para Rasgos de Estudio (mGIST) con el fin de cuantificar la representatividad de los pacientes del mundo real en los ensayos clínicos. Los autores concluyeron que ambas herramientas pueden utilizarse para mejorar la transparencia del sesgo de diseño en la selección de la participación en los ensayos de investigación clínica [58].

Los presentes resultados deben interpretarse en el contexto de varias limitaciones. Dado que recogimos pocos datos demográficos (edad, sexo y trastorno) de los pacientes preseleccionados, la comparación de los pacientes inscritos y no inscritos sólo fue posible de forma limitada y no podemos proporcionar información completa sobre las diferencias entre estos dos grupos. Sin embargo, la obtención de datos de los pacientes preseleccionados está restringida per se, ya que el asentimiento/consentimiento de cada paciente y de los padres/tutores legales es un requisito previo para que los investigadores puedan recopilar información específica del ensayo. Además, sólo se recogieron datos de preselección en tres de los cuatro centros del estudio, lo que dio lugar a un conjunto de datos incompleto. Esto se debió a un retraso en el inicio del reclutamiento en el centro de estudio de Londres. Como la recopilación de datos de preselección tuvo lugar en diferentes entornos y fue realizada por diferentes investigadores, la información obtenida podría ser heterogénea y parcialmente limitada. Además, nuestros hallazgos pueden no ser transferibles a otros trastornos, ya que se ha descubierto que las razones o la motivación para la (no) participación difieren parcialmente según los síntomas o los diagnósticos principales [27, 47]. La valoración de la utilidad de las estrategias de reclutamiento en los ensayos psicofarmacológicos pediátricos, tal y como se presenta en la Tabla 3, se realizó en base a la larga experiencia de los autores en el diseño y la realización de ensayos clínicos de psicofarmacología pediátrica. A pesar de la cuidadosa discusión y toma de decisiones basada en un conjunto relativamente grande de experiencia, esta calificación representa, sin embargo, únicamente la opinión de los autores.

Con la realización de un análisis post hoc de los problemas de reclutamiento, pudimos identificar las razones relevantes de la no inclusión, pero no pudimos probar hasta qué punto las estrategias que parecen útiles en este sentido mejorarán el reclutamiento. Por lo tanto, es necesario seguir investigando. Además, si el reclutamiento resulta ser problemático en un ensayo clínico, los investigadores pueden considerar la posibilidad de realizar un análisis intermedio de los problemas de reclutamiento durante el proceso de reclutamiento en curso.

Conclusiones

Los presentes hallazgos añaden información valiosa al conocimiento existente sobre las razones de las bajas tasas de reclutamiento de ECAs en poblaciones psiquiátricas pediátricas. Como en otros ensayos clínicos, nuestra tasa de reclutamiento fue baja y la inclusión de pacientes en el ensayo fue difícil. El diseño del estudio (criterios de inclusión/exclusión) y las consideraciones personales del paciente y/o de los padres (falta de interés, negativa a cambiar el tratamiento médico actual, desaprobación de la medicación) fueron las principales razones para la no elegibilidad/no participación. El alto porcentaje de pacientes preseleccionados, pero no inscritos sugiere la baja representatividad de los participantes con respecto a los pacientes del mundo real y, por lo tanto, una posible falta de generalización de los resultados de los ensayos clínicos de este tipo.

Los resultados de este estudio pueden servir de base para el diseño de futuros ensayos y el uso eficaz de las estrategias de reclutamiento disponibles, al tiempo que es necesario seguir un enfoque adaptado a los aspectos particulares de cada ensayo individual y a las condiciones y requisitos locales. Para garantizar una validez externa suficiente en los ensayos clínicos, es necesario desarrollar nuevas estrategias de reclutamiento y herramientas para medir la representatividad, y los conceptos existentes, por ejemplo, los ensayos controlados aleatorios basados en registros y la "identificación multivariante de subgrupos subrepresentados" (MAGIC), deben ampliarse y evaluarse sistemáticamente al mismo tiempo.

Además, se anima a los investigadores a recopilar y publicar resultados detallados sobre las dificultades de reclutamiento y las razones de la no participación en los ensayos clínicos, con el fin de desarrollar nuevas herramientas y conceptos respectivos basados en datos sólidos.

Disponibilidad de datos y materiales

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado (y sus archivos de información complementaria).

Referencias

Download references

Agradecimientos

Nos gustaría expresar nuestra gratitud a todos los pacientes y familiares que participaron en este estudio.

Financiación

La investigación que ha conducido a estos resultados ha recibido financiación del Séptimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP7/2007-2013) TACTICS bajo el acuerdo de subvención nº 278948. Este manuscrito refleja únicamente la opinión de los autores y la Unión Europea no es responsable del uso que pueda hacerse de la información contenida en él. Financiación de acceso abierto habilitada y organizada por Projekt DEAL.

Información del autor

Notas del autor

Larissa Niemeyer y Konstantin Mechler han contribuido a partes iguales a este trabajo (primera autoría conjunta)

Afiliaciones

Psicofarmacología Pediátrica, Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia Infantil y Adolescente, Instituto Central de Salud Mental, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, J 5, 68159, Mannheim, Alemania

Larissa Niemeyer, Konstantin Mechler, Tobias Banaschewski, Ralf W. Dittmann y Alexander Häge

Departamento de Neurociencia Cognitiva, Instituto Donders para el Cerebro, la Cognición y el Comportamiento, Centro Médico de la Universidad Radboud de Nijmegen, Nijmegen, Países Bajos

Jan Buitelaar

Departamento de Psiquiatría, Centro Médico Universitario de Utrecht Brain Center, Utrecht, Países Bajos

Sarah Durston, Bram Gooskens y Bob Oranje

Contribuciones

RWD, TB, JB y AH diseñaron la investigación. KM, RWD, TB, BG, BO, JB, SD y AH contribuyeron a la realización de la investigación. LN y AH analizaron los datos. LN, KM, BG, BO, RWD y AH interpretaron los datos. TB, JB y SD ayudaron a interpretar los resultados. LN y AH redactaron el manuscrito y todos los autores aportaron comentarios críticos sobre la investigación. Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito final. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Autor correspondiente

Correspondencia a Konstantin Mechler.

Declaraciones éticas

Aprobación ética y consentimiento para participar

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética II de la Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg (enero de 2015). Otras solicitudes de aprobación ética en el Reino Unido (National Research Ethics Service Committee London - Camberwell St Giles) y en los Países Bajos (Commissie Mensgebonden Onderzoek, Regio Arnhem-Nijmegen) se concedieron en junio de 2016 (Nijmegen), marzo de 2017 (Utrecht) y junio de 2018 (Londres), respectivamente. Los sujetos y sus padres/tutores legales recibieron documentos de asentimiento/consentimiento informado que explicaban el estudio y sus posibles riesgos y beneficios. Los formularios de asentimiento y consentimiento informados se firmaron antes de la inclusión.

Consentimiento para la publicación

No aplicable

Intereses contrapuestos

Larissa Niemeyer participó como investigadora en un ensayo clínico de Servier. El presente trabajo no está relacionado con esta relación.

Konstantin Mechler ha participado como investigador en ensayos clínicos realizados por Lundbeck, Shire, Sunovion y Teva, además de en proyectos financiados por la Unión Europea.

Jan Buitelaar ha sido en los últimos 3 años consultor/miembro del consejo asesor y/o ponente de Takeda/Shire, Roche, Medice y Servier. No es empleado de ninguna de estas empresas y no es accionista de ninguna de ellas. No tiene ningún otro apoyo financiero o material, incluyendo testimonios de expertos, patentes y regalías.

Sarah Durston no informa de ningún conflicto de intereses potencial.

Bram Gooskens informa de que no tiene ningún conflicto de intereses potencial.

Bob Oranje informa de que no existe ningún conflicto de intereses potencial.

Tobias Banaschewski desempeñó un papel de asesor o consultor para Lundbeck, Medice, Neurim Pharmaceuticals, Oberberg GmbH, Shire e Infectopharm. Recibió apoyo para conferencias u honorarios de ponente por parte de Lilly, Medice y Shire. Ha recibido derechos de autor de Hogrefe, Kohlhammer, CIP Medien y Oxford University Press. El presente trabajo no está relacionado con las subvenciones y relaciones mencionadas.

Ralf W. Dittmann ha recibido una compensación por actuar como consultor o ponente, o él o la institución para la que trabaja han recibido apoyo a la investigación o derechos de autor de las organizaciones o empresas indicadas: UE (Programa FP7), Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos (NIMH), Ministerio Federal de Salud/Agencia Reguladora de Alemania (BMG/BfArM), Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania (BMBF), Fundación Alemana de Investigación (DFG), Fundación Volkswagen; Boehringer Ingelheim, Ferring, Janssen-Cilag, Lilly, Lundbeck, Otsuka, Servier, Shire, Sunovion/Takeda y Theravance. Posee acciones de Eli Lilly.

Alexander Häge ha recibido apoyo para conferencias, honorarios de ponente y/o ha desempeñado funciones de asesoramiento para Shire/Takeda y Lily. Ha participado como investigador en ensayos clínicos de Shire, Janssen-Cilag, Otsuka, Sunovion, Servier, Lundbeck, Takeda, Nuvelution, Gedeon Richter y Emalex. El presente trabajo no está relacionado con las relaciones mencionadas.

Información adicional

Nota del editor

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas publicados y las afiliaciones institucionales.

Derechos y permisos

Acceso abierto Este artículo está autorizado bajo una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International License, que permite su uso, compartición, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se dé el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente, se facilite un enlace a la licencia Creative Commons y se indique si se han realizado cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La renuncia a la Dedicación de Dominio Público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-021-05119-6