La inflamación puede remodelar regiones del cerebro relacionadas con el autismo

Efecto de adelgazamiento: Las variantes genéticas que aumentan los niveles de la molécula inflamatoria IL-6 van acompañadas de una reducción del grosor del giro frontal superior y de otras regiones (azul).

POR RACHEL ZAMZOW

Fuente: Spectrum | 06/05/2022

Fotografía: Autism Spectrum

La inflamación puede inflar o adelgazar regiones del cerebro relacionadas con el autismo y la esquizofrenia, según informan los investigadores en un nuevo estudio.

La inflamación puede inflar o adelgazar regiones del cerebro relacionadas con el autismo y la esquizofrenia, según informan los investigadores en un nuevo estudio.

Los resultados añaden un matiz a la hipótesis, sostenida desde hace tiempo, de que la activación inmunitaria eleva el riesgo de padecer trastornos del neurodesarrollo. El autismo, por ejemplo, está asociado a la exposición prenatal a infecciones, según estudios anteriores.

Con un enfoque diferente, el nuevo trabajo se centra en cómo la predisposición genética a la inflamación afecta al desarrollo del cerebro en la población general, afirma John Williams, investigador de la Universidad de Birmingham (Reino Unido), que dirigió el trabajo junto con la investigadora principal, Rachel Upthegrove, profesora de psiquiatría y salud mental juvenil de la universidad.

Al señalar dónde deja su huella la inflamación en el cerebro, los resultados sirven de guía para futuros estudios de personas con afecciones neuropsiquiátricas, afirma. "Creemos que apunta a algo que es bastante transdiagnóstico".

Para sus análisis, el equipo se basó en imágenes cerebrales y datos genéticos de 10.828 mujeres y 9.860 hombres de la población general que participaron en el Biobanco del Reino Unido. Exploraron cómo 1.436 posibles cambios estructurales en el cerebro se relacionan con variantes de un solo nucleótido que, según se había demostrado anteriormente, aumentan los niveles circulantes de cinco moléculas inflamatorias: interleucina 1 (IL-1), IL-2, IL-6, proteína C reactiva y factor neurotrófico derivado del cerebro.

Tres variantes que se cree que aumentan la IL-6 se asociaron con 33 cambios estructurales, sobre todo un mayor volumen en la circunvolución temporal media y la circunvolución fusiforme, y una disminución del grosor cortical en la circunvolución frontal superior, todas ellas áreas cerebrales implicadas en el autismo. Los investigadores descubrieron que las variantes asociadas a otras moléculas inflamatorias no coincidían con los cambios cerebrales.

Los resultados coinciden con los de un estudio de 2021 que sugiere que la exposición prenatal a una serie de moléculas inflamatorias, incluida la IL-6, se corresponde con diferencias de conectividad cerebral en la edad adulta en personas con depresión grave o psicosis, así como en algunos controles.

"Existe un precedente de hallazgo de diferencias cerebrales que quizá se solapen con lo que se ve en ciertos trastornos neuropsiquiátricos", dice Mady Hornig, profesora asociada de epidemiología de la Universidad de Columbia, que ayudó a dirigir el trabajo de 2021 pero no participó en el nuevo estudio. Pero los investigadores necesitan validar los efectos de las variantes genéticas en la señalización de la IL-6 en el cerebro en futuros trabajos, dice.

Williams y su equipo utilizaron una técnica denominada aleatorización mendeliana que se aproxima a una serie de ensayos controlados aleatorios al clasificar a los participantes en varios grupos de comparación: los que tienen una variante determinada que potencia la inflamación y los controles. Dado que los rasgos genéticos se asignan aleatoriamente a toda la población en el momento de la concepción, el método controla una serie de confusiones, como los factores ambientales, que pueden influir en la inflamación.

"Creo que este estudio adoptó un enfoque realmente creativo al utilizar esta estrategia de aleatorización mendeliana para intentar generar una especie de prueba cuasi-causal en humanos" de cómo los cambios en la función inmune pueden afectar al cerebro, dice Armin Raznahan, jefe de la sección de neurogenómica del desarrollo en el Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU., que no participó en el estudio.

Aunque la mayoría de los participantes son neurotípicos, 216 tienen un diagnóstico de autismo, esquizofrenia, depresión o trastorno bipolar. Excluirlos de los análisis no tuvo ningún efecto sobre los resultados, dice Williams, y eran demasiado pocos para explorar cómo las variantes relacionadas con la inflamación se relacionan con condiciones específicas.

En la circunvolución temporal media vinculada a la IL-6, 47 genes estaban sobreexpresados en comparación con el resto del cerebro, según reveló un análisis de datos de tejido postmortem del Atlas del Cerebro Humano de Allen. Uno de ellos, el gen MET, candidato al autismo, regula el sistema inmunitario y está relacionado con la alteración de la conectividad cerebral y los síntomas gastrointestinales de los autistas. Aunque el gen que codifica la IL-6 en sí no estaba sobreexpresado en esta región del cerebro, las proteínas codificadas por los genes sobreexpresados forman una red que interactúa con la IL-6, descubrieron posteriormente los investigadores.

Al mapear los genes sobreexpresados en bases de datos de funciones genéticas conocidas, los investigadores descubrieron que muchos de estos genes están asociados a afecciones como el autismo, la esquizofrenia y la epilepsia, y desempeñan un papel en el desarrollo del cerebro y la señalización sináptica. El trabajo se publicó el 30 de marzo en JAMA Psychiatry.

Los resultados apoyan una relación causal entre la inflamación y los cambios en la estructura del cerebro, y ponen de relieve que la inflamación es una posible vía biológica común que subyace a varias afecciones, afirma Williams.

También complementan los de otro estudio de aleatorización mendeliana, publicado en febrero, que reveló asociaciones entre variantes genéticas de 15 reguladores inflamatorios diferentes y el riesgo de padecer varias afecciones, como el autismo, la esquizofrenia y el trastorno por déficit de atención/hiperactividad.

Este estudio es una mirada "tentadora" a la mitad genética del modelo de los dos golpes, en el que los rasgos genéticos y los desencadenantes ambientales interactúan para influir en el riesgo de que alguien sufra trastornos del neurodesarrollo, dice Hornig. Pero se necesitan más estudios para explorar cómo estos factores genéticos se vinculan con los efectos de las exposiciones ambientales prenatales o posteriores, dice.

El nuevo trabajo también está a varios pasos de las poblaciones clínicas, dice Raznahan. Las grandes bases de datos, como el Biobanco del Reino Unido, permiten a los investigadores plantear preguntas que de otro modo estarían fuera de su alcance, afirma. Pero este poder tiene el coste de estudiar a adultos de la población general, que probablemente están más allá de las ventanas de desarrollo críticas.

"Tenemos que ser conscientes de las advertencias cada vez que se plantean estas nuevas preguntas", afirma.

Los investigadores dicen que planean utilizar sus hallazgos para guiar la búsqueda de cambios en las imágenes cerebrales en un ensayo controlado aleatorio que explora los efectos del inhibidor de la IL-6 tocilizumab en personas con esquizofrenia.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/SWMD9746

https://www.spectrumnews.org/news/inflammation-may-reshape-brain-regions-tied-to-autism/