La respuesta innata al estrés puede relacionar la infección materna con el autismo

Sin estrés: la estimulación del sistema inmunitario en ratones preñados da lugar a patrones de actividad neuronal relacionados con comportamientos similares al autismo en sus crías macho (segundo desde la derecha) que no se observan en los controles (izquierda). Pero los ratones en los que se ha bloqueado una vía de estrés no muestran estos patrones (extremo derecho).

POR GRACE HUCKINS

Fuente: Spectrum / 19/03/2021

Fotografía: Spectrum

La inflamación materna contribuye al autismo al desencadenar una respuesta innata al estrés en los fetos masculinos, pero no en los femeninos, según un nuevo estudio con ratones. Los resultados podrían ayudar a explicar por qué la infección durante el embarazo se asocia con una mayor probabilidad de tener un hijo autista.

La respuesta integrada al estrés se pone en marcha cuando los organismos experimentan condiciones ambientales adversas, como la falta de alimento u oxígeno. Cuando se activa, esta cadena de acontecimientos moleculares reduce la producción de proteínas en las células para centrarlas completamente en la supervivencia. Investigaciones anteriores han relacionado esta respuesta con el síndrome de Down y la neurodegeneración.

Los nuevos hallazgos sugieren que la falta de producción de proteínas durante el desarrollo del cerebro puede tener marcados efectos a largo plazo, dice el investigador del estudio Brian Kalish, profesor asistente de genética molecular en la Universidad de Toronto (Canadá).

"La idea de que una exposición durante la vida intrauterina pudiera activar la respuesta integrada al estrés y, a continuación, programar el neurodesarrollo fetal, fue un hallazgo bastante novedoso".

Anteriormente, los investigadores habían atribuido la relación entre la infección materna y el autismo a la interleucina 17A (IL-17A), una molécula de señalización de la inflamación que ayuda a coordinar la respuesta inmunitaria. Los ratones expuestos en el útero a la IL-17A presentan comportamientos similares al autismo, y algunos niños autistas muestran niveles más altos de IL-17A que sus compañeros no autistas.

Pero el nuevo trabajo, que apareció en Nature Neuroscience en febrero, es el primero que explica cómo la IL-17A puede tener un efecto tan sustancial en el desarrollo del cerebro: La exposición prenatal a la IL-17A -quizá junto con otros factores inmunitarios- pone en marcha la respuesta integrada al estrés.

En sus genes: los fetos de ratones macho expuestos a la activación inmunitaria materna muestran patrones atípicos de expresión génica en todo el cerebro.

Estresado

Como primer paso para comprender la relación entre la IL-17A y el autismo, los investigadores estudiaron la expresión genética en los cerebros de los ratones fetales cuyas madres habían sido inyectadas con poli(I:C), una molécula que imita una infección viral y estimula la producción de IL-17A, entre otras moléculas de señalización. En comparación con los controles, los ratones machos expuestos a esta "activación inmunitaria materna" (MIA) en el útero tenían niveles de expresión más bajos de los genes implicados en la producción de proteínas y producían menos proteínas en general.

Esta escasez de proteínas llevó al equipo a sospechar de la implicación de la respuesta integrada al estrés, afirma Kalish. De hecho, encontraron marcadores de la respuesta al estrés en los fetos machos expuestos al MIA. Y a diferencia de los ratones de tipo salvaje expuestos al MIA, en los ratones con una vía de respuesta al estrés rota o bloqueada, el MIA no provocó un comportamiento similar al autismo.

Sin embargo, el patrón se rompió en el caso de los ratones hembra expuestos al MIA. En comparación con los ratones macho, las hembras mostraron una mayor expresión de los genes implicados en la producción de proteínas y produjeron la misma cantidad de proteínas que los controles, según el estudio. Tampoco mostraron marcadores de la respuesta integrada al estrés.

Kalish tuvo la precaución de observar tanto a los ratones machos como a las hembras en su estudio, dice, porque el número de hombres diagnosticados de autismo es tres veces mayor que el de mujeres, y la mayoría de los estudios sobre el MIA se han centrado sólo en las crías macho.

Otros estudios recientes también han descubierto que la inflamación materna afecta a los machos y a las hembras de forma diferente, pero la razón de esta discrepancia -y si está relacionada con las diferencias de sexo en la prevalencia del autismo en las personas- sigue sin estar clara.

"Sólo hemos arañado la superficie para entender las diferencias de sexo en la respuesta a la MIA", dice la investigadora del estudio Eunha Kim, asociada postdoctoral en la Universidad de Harvard.

Modelos mixtos

Dado lo poco que se sabe sobre la respuesta al MIA en los ratones hembra, es difícil decir si las hembras están completamente protegidas de estos cambios mediados por el estrés. Podrían responder al MIA si éste se produjera a una intensidad o en un momento diferente de la gestación, dice Jaclyn Schwarz, profesora asociada de ciencias psicológicas y del cerebro en la Universidad de Delaware en Newark, que no participó en este estudio.

Schwarz señala que los regímenes de inducción de MIA utilizados en el estudio fueron creados para ratones macho. "Algo en lo que siempre tenemos que pensar dentro de la investigación sobre las diferencias de sexo es si los modelos se desarrollaron sólo porque buscábamos los resultados en los machos", dice.

Pero esta nueva perspectiva proporciona una base prometedora para futuras investigaciones, dice Mady Hornig, profesora asociada de epidemiología de la Universidad de Columbia, que tampoco participó en este estudio. "Lo bueno de esto es que te da una serie de preguntas totalmente nuevas".

Dicho esto, Kalish señala que este modelo tiene sus limitaciones: Dado que estos ratones tienen rasgos similares al autismo como resultado de una exposición ambiental, podrían mostrar más variación en sus fenotipos que los ratones con mutaciones en los genes vinculados al autismo.

"Es importante reconocer que se necesitan estudios más amplios para validar plenamente estos resultados".

Y los ratones utilizados en estos experimentos eran todos de la misma cepa y fuente; es posible que otros ratones puedan responder a la MIA de forma diferente, dice Hornig. Kalish y su equipo observaron que la MIA no activaba la misma respuesta de estrés en ratones genéticamente idénticos de una instalación diferente, probablemente debido a las diferencias en los microbiomas de los animales, dicen. Los miembros del equipo han demostrado previamente que, cierta microbiota, es esencial para la producción de IL-17A.

A pesar de estos retos, Kalish afirma que los modelos ambientales del autismo son esenciales. "El entorno es más difícil de modelar en ratones y otros animales, pero en los seres humanos [juega] probablemente un [papel] mucho más importante", dice. "Así que el uso de estos modelos que utilizan más exposiciones ambientales es particularmente crítico para entender la compleja fisiopatología del autismo".

TAGS: autismo, ambiente, expresión génica, sistema inmunitario, modelos de ratón, embarazo, sexo

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