La turbia conexión entre el X frágil y el cáncer

Ilustración de Alexander Glandien

POR GIORGIA GUGLIELMI

Fuente: Spectrum | 28/09/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Hace unos 20 años Claudia Bagni y su equipo descubrieron que el FMR1, el gen relacionado con el síndrome del cromosoma X frágil, se expresaba con fuerza en los tejidos cancerosos

Hace unos 20 años, Claudia Bagni y su equipo hicieron un curioso descubrimiento: El FMR1, el gen subyacente a la mayoría de los casos de síndrome del cromosoma X frágil, se expresaba con fuerza en los tejidos cancerosos humanos.

Al principio, Bagni lo descartó como una casualidad. El FMR1 no tenía ninguna función conocida en procesos relacionados con el cáncer, como la proliferación celular. Pero con el tiempo, empezó a ver que se acumulaban pruebas de una conexión. Según sus propios hallazgos y los de otros científicos, así como un puñado de pequeños estudios epidemiológicos e informes de casos, parecía que las personas con X frágil, la forma más común de discapacidad intelectual heredada, podrían estar protegidas contra el cáncer.

"Esos primeros informes clínicos marcaron para nuestro grupo el inicio de un nuevo ámbito de investigación completamente inexplorado que conectaba la neurociencia con la biología del cáncer", afirma Bagni, actual director de neurociencias fundamentales de la Universidad de Lausana (Suiza).

En la última década, Bagni y otros han demostrado que varios tipos de cáncer -como el de colon, el de hígado, el de páncreas y el melanoma- implican un aumento de los niveles de FMRP, la proteína codificada por FMR1. En un modelo de ratón de cáncer de mama, tener altos niveles de FMRP en los tumores está relacionado con la propagación del cáncer a otras zonas del cuerpo, incluidos los pulmones, según un informe de 2013. Y la lista sigue creciendo.

El último estudio de Bagni, publicado el mes pasado en Cell Death & Disease, identificó altos niveles de FMRP en tumores de personas con glioblastoma, un cáncer agresivo del cerebro o la médula espinal. Los niveles de FMRP de los pacientes no sólo coincidían con el crecimiento del tumor, sino con su supervivencia global. Además, la sobreexpresión de la FMRP en las células madre del glioblastoma, que se cree que están implicadas en el inicio del tumor, también potenció la proliferación celular en un plato de laboratorio.

Los nuevos resultados refuerzan el vínculo de la FMRP con el cáncer y la idea de que las personas con síndrome X frágil pueden tener un riesgo inusualmente bajo de padecerlo, dice Randi Hagerman, director médico del Instituto MIND de la Universidad de California, Davis, que no participó en el trabajo. Las personas con X frágil, que a menudo también tienen autismo, tienen mutaciones que silencian la FMR1 e impiden que las células de todo el cuerpo produzcan FMRP.

"[El nuevo trabajo] también sugiere un nuevo tratamiento para el glioblastoma, que es un tipo de cáncer terrible", dice Hagerman.

Pero la investigación sobre cómo exactamente los niveles de FMRP podrían influir en el riesgo de cáncer de una persona está todavía en su infancia - y cómo investigar la conexión con el X frágil no es sencillo, dice Nien-Pei Tsai, profesor asociado de biología molecular y celular en la Universidad de Illinois Urbana-Champaign.

"Hace falta mucho más trabajo para decir que las personas con síndrome X frágil tienen un menor riesgo de desarrollar cáncer", dice Tsai, señalando que la FMRP se pierde durante el desarrollo, y su ausencia a largo plazo podría dar lugar a efectos compensatorios más adelante.

"Cuando se producen efectos compensatorios, la correlación entre los niveles de FMRP y la progresión del cáncer puede dejar de ser la misma", añade. "No hay una forma fácil de comprobar cómo [el síndrome X frágil] puede reducir el riesgo de cáncer".

Los estudios epidemiológicos podrían parecer la forma más directa de establecer la conexión entre el cáncer y el síndrome X frágil. Los registros nacionales, como los de Suecia, Dinamarca y Finlandia, hacen un seguimiento de la enfermedad y de los nuevos casos de cáncer diagnosticados, dice Sven Sandin, bioestadístico del Karolinska Institutet de Estocolmo (Suecia). Con esa información, dice, "no es tan difícil hacer un análisis directo".

Pero, señala, abundan los posibles factores de confusión: "Si aumentan los diagnósticos de síndrome del cromosoma X frágil debido al aumento de la concienciación y las pruebas, y si al mismo tiempo se diagnostican más niños con cáncer, esto crearía por sí mismo una asociación espuria", afirma.

También es difícil conectar definitivamente los puntos a través de la FMR1. La proteína FMRP se une a cientos de moléculas de ARN en el cerebro y otros tejidos, afectando a numerosas vías de señalización, algunas de las cuales ayudan a regular el desarrollo del cerebro y también están implicadas en el desarrollo del cáncer.

La conexión con el cáncer no es exclusiva de la FMR1. Más de 40 genes asociados al autismo, como el PTEN, el TSC1 y el TSC2, tienen vínculos con el cáncer. Los estudios sugieren que algunas personas autistas tienen menos probabilidades de desarrollar cáncer, aunque aquellas con discapacidad intelectual concurrente o con defectos de nacimiento tienen un mayor riesgo de padecer cáncer a una edad temprana que las personas no autistas, según un informe de abril.

"Si los genes del cáncer no estuvieran implicados en el autismo, sería un milagro: están por todas partes... están implicados en prácticamente todos los aspectos de la transducción de señales que se producen en el organismo", dice Michael Wigler, profesor de investigación del cáncer en el Laboratorio Cold Spring Harbor de Nueva York. "No hay una historia simple aquí".

Sin embargo, la relación con el X frágil parece especialmente sólida, según los informes recogidos en los últimos 20 años. Entre 223 daneses con síndrome del cromosoma X frágil, sólo tres tenían cáncer, según un estudio de 2001. Esta proporción es aproximadamente un 70 por ciento menor de lo que se espera en la población general. Otro estudio, realizado en Finlandia, descubrió que 11 de 302 personas con X frágil tenían cáncer, un 20% menos de lo que se espera en la población general.

Un tercer informe describe el caso de un niño con X frágil que desarrolló una forma inoperable de glioblastoma, pero que sobrevivió al menos ocho años después del diagnóstico de cáncer, con un crecimiento del tumor inferior al esperado. Los niños con glioblastoma suelen sobrevivir entre uno y seis años después del diagnóstico, y menos del 20% sobrevive cinco años después del mismo.

Hay una serie de mecanismos que podrían estar en juego: Dos genes sobreexpresados en personas con X frágil están relacionados con supresores tumorales, según un estudio de 2010. Y entre los genes cuyos niveles estaban disminuidos en más de la mitad de las personas con el síndrome en ese estudio, uno codifica un componente de la vía Wnt/beta-catenina. Esta vía regula el crecimiento celular y ha sido implicada tanto en el cáncer como en trastornos del neurodesarrollo como el autismo. Los últimos trabajos de Bagni sobre el glioblastoma también apuntan a la implicación de la Wnt: La reducción de los niveles de FMRP, según descubrieron ella y sus colegas, amortigua la señalización Wnt.

"Si se trata de identificar vías convergentes, la señalización Wnt podría ser una de ellas", dice Peng Jin, profesor de genética humana de la Universidad Emory de Atlanta (Georgia).

Pero la FMRP también se dirige a la vimentina, una proteína que se asocia a un mayor potencial metastásico, dice Hagerman. "La vimentina permite que el cáncer invada los tejidos, y si la FMRP es alta, sugiere que también podría haber metástasis".

Y otra diana de la FMRP es la MDM2, una proteína que dificulta la maduración de las neuronas y que se expresa en niveles elevados en las personas con el síndrome del cromosoma X frágil. Un compuesto que se está probando en ensayos clínicos sobre el cáncer, la nutlina-3, inhibe la MDM2 y aumenta el número de neuronas maduras en un modelo de ratón con síndrome X frágil. También puede revertir las dificultades cognitivas y conductuales del modelo, según un estudio publicado en mayo.

"Buscábamos vías moleculares que pudieran modularse para corregir lo que está desregulado en los ratones", dice el investigador principal, Xinyu Zhao, profesor de neurociencia de la Universidad de Wisconsin-Madison. "Resulta que algunos de ellos son, efectivamente, dianas farmacológicas contra el cáncer".

Señalar a cualquiera de estos posibles contribuyentes podría resultar difícil. La FMRP parece tener ciertas funciones en algunos tipos de células y no en otros, dice Ethan Greenblatt, profesor asistente de bioquímica y biología molecular en la Universidad de Columbia Británica en Canadá. También puede tener funciones específicas del tipo de célula en el cáncer, afectando sólo a algunos tipos de cáncer.

Y el hecho de que los niños con determinados trastornos del neurodesarrollo tengan un riesgo mayor o menor de padecer tumores malignos puede depender de la naturaleza de las moléculas implicadas, afirma Jin.

"La FMRP actúa como un freno para suprimir la traducción de proteínas, mientras que otras moléculas podrían estar implicadas en la activación de genes", afirma. "Diferentes moléculas pueden desempeñar papeles distintos en la regulación de la función neuronal, así como en la proliferación celular".

En última instancia, dice Wigler, puede existir un vínculo entre la FMRP y sólo algunos tumores malignos, sin que haya una relación directa entre el cáncer y el síndrome del cromosoma X frágil u otros trastornos del neurodesarrollo.

En cualquier caso, el estudio de esa relación podría conducir a nuevas dianas terapéuticas para varias enfermedades. "Algo que regule a la baja la FMRP podría ayudar con el glioblastoma... y la regulación a la baja de la FMRP podría ser realmente útil para muchos otros cánceres", dice Hagerman. Además, añade Bagni, la identificación de las vías moleculares posteriores a la FMRP que están desreguladas en las células cancerosas también podría conducir a tratamientos más específicos para el X frágil.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/XLXD4405

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