Las mutaciones genéticas apuntan a solapamientos en la conectividad cerebral para el autismo

Por otro lado: la conectividad funcional entre los pares de regiones cerebrales aumenta en las personas con deleciones de 16p11.2 (izquierda), en comparación con los controles, y disminuye en las personas con deleciones de 22q11.2 (derecha). Cortesía de Clara Moreau

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 30/11/2020

Fotografía: Cortesía de Clara Moreau

Las personas que tienen grandes mutaciones asociadas con el autismo y la esquizofrenia comparten patrones atípicos de conectividad cerebral, según un nuevo estudio, especialmente entre las áreas que procesan la información sensorial. Los hallazgos ofrecen una explicación potencial de por qué diferentes cambios genéticos pueden llevar a los mismos rasgos de comportamiento, dicen los investigadores.

Las eliminaciones o duplicaciones de tramos de ADN, o variaciones en el número de copias (VNC), en las regiones cromosómicas 16p11.2 y 22q11.2 se relacionan tanto con el autismo como con la esquizofrenia, en distintos grados. El autismo se relaciona más a menudo con supresiones de 16p11.2 y duplicaciones de 22q11.2, mientras que la esquizofrenia se relaciona más a menudo con duplicaciones de 16p11.2 y supresiones de 22q11.2.

El nuevo estudio examinó cómo diferentes VNC de 16p11.2 y 22q11.2 alteran la "conectividad funcional" del cerebro, una medida de la actividad sincrónica entre las regiones cerebrales.

Los investigadores adoptaron este enfoque genético en primer lugar porque los estudios anteriores sobre la conectividad funcional en personas con autismo de causas desconocidas han arrojado resultados mixtos. Los cerebros de las personas autistas parecen tener más conectividad funcional entre regiones vecinas y menos entre regiones distantes que los cerebros de las personas neurotípicas. Otras investigaciones muestran una diferencia sólo en ciertas redes, o ninguna, posiblemente debido a la naturaleza heterogénea del autismo, dice Armin Raznahan, jefe de la Sección de Neurogenómica del Desarrollo del Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos en Bethesda, Maryland, quien no participó en el estudio.

El nuevo trabajo muestra patrones coincidentes o inversos de conectividad funcional entre las personas con VNC de 16p11.2 o 22q11.2 y las que tienen autismo o esquizofrenia definidos por el comportamiento, que difieren de los patrones observados en los cerebros de las personas neurotípicas y las que tienen el trastorno de déficit de atención con hiperactividad. Los efectos son más fuertes en las personas con VNC.

Espejito, espejito

Los investigadores analizaron las imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI) de 101 personas con una VNC; 755 personas sin VNC que tienen autismo, esquizofrenia o trastorno por déficit de atención con hiperactividad; y 1.072 controles neurotípicos. Recogieron los escaneos de múltiples sitios pero aplicaron el mismo análisis a cada conjunto de datos.

El equipo dividió las imágenes en 64 regiones del cerebro y calculó el nivel promedio de actividad de cada una de ellas en el curso de un solo escaneo. Luego evaluaron cuán bien se correlacionaba la actividad de cada región con la de otras regiones.

Las eliminaciones y duplicaciones tienen "efectos espejo", según los investigadores: Las personas con duplicaciones de 22q11.2 tienen más conectividad funcional a través del cerebro que las personas neurotípicas, mientras que las que tienen eliminaciones de 22q11.2 no. Por el contrario, las personas con deleciones de 16p11.2 tienen más conectividad funcional, pero aquellos con duplicaciones de 16p11.2 no se diferencian de las personas neurotípicas.

Entre los autistas sin VNC, aquellos con patrones de conectividad funcional similares a los de sus pares con VNC tienen rasgos autistas más intensos: Tienen una puntuación más alta en el Programa de Observación Diagnóstica del Autismo y más baja en el Cociente de Inteligencia a Gran Escala.

Las personas con deleciones de 16p11.2 o 22q11.2 y las personas con autismo o esquizofrenia diagnosticados por el comportamiento muestran una mayor conectividad funcional entre el tálamo y las regiones sensoriales-motoras, auditivas y visuales del cerebro. Ese patrón puede explicar las deficiencias sensoriales observadas en muchas personas con autismo o esquizofrenia, dice la investigadora del estudio Clara Moreau, investigadora posdoctoral del Instituto Pasteur de París, Francia.

Las redes sensoriales "podrían ser más vulnerables, más fácilmente afectadas por las mutaciones", dice el investigador principal Sébastien Jacquemont, profesor asociado de pediatría de la Universidad de Montreal, en Canadá, lo que podría explicar por qué dos VNC únicas pueden tener efectos tan similares.

El trabajo se publicó en Nature Communications en octubre.

En concreto

Los efectos superpuestos de las VNC, como las supresiones o duplicaciones en 16p11.2 y 22q11.2, desconciertan a los investigadores, dice Jacob Vorstman, profesor asociado de psiquiatría de la Universidad de Toronto en Canadá, que no participó en el estudio. "Existe esta gama de trastornos del desarrollo neurológico que están todos asociados con las mismas VNC", pero al mismo tiempo, cada VNC también parece conferir algunos efectos específicos, dice.

El nuevo estudio ayuda a expandir el entendimiento del campo del impacto de estas VNC, dice.

Jacquemont, Moreau y sus colegas también examinaron si las diferencias de expresión génica podrían explicar los patrones de conectividad funcional en personas con eliminaciones de 16p11.2 o 22q11.2.

Encontraron que esos patrones están correlacionados. Pero la expresión de los genes de 22q11.2 también se correlaciona con los patrones de conectividad funcional para las eliminaciones de 16p11.2, y viceversa. Y los patrones de conectividad funcional para las deleciones de 22q11.2 también se correlacionan con la expresión de otros 1.834 genes, haciendo imposible decir por qué estas CNV dan lugar a estos patrones particulares de actividad cerebral, dice Jacquemont.

Los investigadores planean examinar a continuación el efecto que tienen otras mutaciones genéticas en la conectividad funcional, con el objetivo de reunir suficientes datos para relacionar ciertas VNC con alteraciones en la función cerebral.

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