Los mapas de expresión genética revelan cambios cerebrales por mutaciones de autismo

Mapeo de diferencias: la expresión de ciertos genes sigue la pista de las localizaciones de los cambios de la estructura del cerebro (rojo y azul) en personas con condiciones genéticas relacionadas con el autismo.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 21/08/2020

Fotografía: Spectrum

Un nuevo estudio señala los genes y tipos de células que pueden explicar la estructura cerebral atípica en personas con condiciones genéticas relacionadas con el autismo (1).

El trabajo ofrece una visión de cómo el cerebro se desarrolla de forma diferente en las personas con estas condiciones e identifica nuevas dianas terapéuticas potenciales, dice Mallar Chakravarty, profesor asociado de psiquiatría en la Universidad McGill de Montreal. Chakravarty ha colaborado con los investigadores anteriormente, pero no ha participado en el nuevo trabajo.

El análisis consideró a personas con seis condiciones genéticas asociadas con el desarrollo atípico del cerebro, incluyendo síndromes asociados con deleciones en las regiones cromosómicas 11p13 y 22q11.2, que aumentan la probabilidad de autismo (2).

"Utilizamos las condiciones genéticas conocidas como una especie de punto de apoyo en la compleja biología de los trastornos del desarrollo neurológico", dice el investigador principal Armin Raznahan, jefe de la sección de Neurogenómica del Desarrollo en el programa de investigación intramuros del Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos.

Estudios previos en ratones con condiciones genéticas vinculadas al autismo han demostrado que los cambios en la estructura del cerebro tienden a aparecer en regiones donde los genes relevantes se expresan normalmente (3). Lo mismo ocurre con las personas, según descubrieron Raznahan y sus colegas tras comparar las mediciones de los escáneres cerebrales con los datos existentes de los cerebros postmortem.

"Es tremendamente creativo", dice Chakravarty sobre el método.

El tiempo del mapa

Raznahan y sus colegas usaron imágenes de resonancia magnética para escanear los cerebros de 231 adolescentes y adultos con una de las seis condiciones genéticas y 287 controles. Cada una de las seis condiciones es el resultado de una deleción o duplicación de un cromosoma o un conjunto de genes dentro de un cromosoma.

El equipo centró sus análisis en un hemisferio de la corteza cerebral, la capa exterior del cerebro. En los escáneres cerebrales, dividieron la corteza de cada participante en 152 regiones y las midieron de múltiples maneras, incluyendo su grosor, curvatura y volumen. Luego combinaron esas mediciones en una sola puntuación que refleja cuán dramáticamente la estructura de cada región del cerebro difiere de la de un control de edad. Utilizaron esta información para crear mapas que resaltan las regiones cerebrales más vulnerables al cambio estructural de cada condición.

A continuación compararon estos mapas con los mapas de expresión genética obtenidos del Atlas Allen del Cerebro Humano, un repositorio en línea de datos postmortem de seis adultos humanos genéticamente típicos. Los investigadores clasificaron aproximadamente 15.000 genes según la cercanía de sus mapas de expresión a las regiones con los cambios estructurales.

Para cada una de las seis afecciones, los genes implicados en la mutación, como los genes que faltan en alguien con el síndrome de deleción 22q11.2, tienden a tener patrones de expresión que se superponen fuertemente con las regiones del cerebro que muestran cambios estructurales en las personas con esa afección.

Esto sugiere, por ejemplo, que una deleción de 22q11.2 impacta la estructura de ciertas regiones del cerebro porque esas regiones dependen de esos genes particulares para su desarrollo típico, dice Raznahan.

Conjunto de tipos

El equipo también quería entender por qué las diferencias regionales en la expresión de los genes existen en todo el cerebro en primer lugar. Recopilaron datos de cinco estudios publicados anteriormente sobre la distribución de los tipos de células en las regiones del cerebro de los adultos humanos. Estos estudios establecieron los genes que es probable que expresen múltiples tipos de células.

Cuando compararon esos hallazgos con el Atlas Allen del Cerebro Humano, encontraron que podían descomponer los mapas de expresión génica de un cerebro típico "en tipos de células constituyentes", dice el investigador del estudio Jakob Seidlitz, investigador postdoctoral del Hospital Infantil de Filadelfia. En otras palabras, la presencia de genes específicos en una región sigue la pista de la presencia de células específicas.

Comparando la distribución espacial de estos tipos de células en un cerebro típico con los mapas de los cambios estructurales entre las personas con una condición genética, se revelaron los tipos de células que pueden estar implicados en esos cambios.

Por ejemplo, en las personas con el síndrome de deleción 22q11.2, las regiones cerebrales alteradas se correlacionaron con las que típicamente contienen neuronas inhibidoras que expresan un gen llamado MAPK1. Estas neuronas pueden contribuir a la estructura cerebral atípica que se observa en las personas con el síndrome, y también son una posible diana terapéutica.

El trabajo fue publicado en julio en Nature Communications.

Caminos desconocidos

Los conjuntos de datos utilizados en el estudio provienen en su mayoría de cerebros adultos, pero los cambios en la estructura cerebral que se observan en cada condición probablemente se pongan en marcha "en las primeras etapas del desarrollo embrionario", dice Seidlitz.

Como tal, los resultados actuales son correlativos, dice. El hecho de que se mantengan en las seis condiciones genéticas probadas es prometedor, pero se requiere más investigación para decir exactamente cómo las células y genes subyacentes conducen a los cambios estructurales reflejados en los escáneres.

Trabajos futuros, como el estudio de cómo la estructura del cerebro se ve afectada por otras condiciones genéticas, ayudarán a ampliar sus hallazgos, tanto Seidlitz como Raznahan dicen.

"Yo vería este [estudio] como un primer paso, y uno realmente importante", dice Carrie Bearden, profesora de psicología clínica de la Universidad de California en Los Ángeles, que no participó en el estudio.

A continuación, el equipo tendrá que rastrear cómo se desarrolla el desarrollo de cada una de las condiciones para identificar cuándo surgen diferentes patrones de expresión genética, distribución del tipo de célula y estructura cerebral, dice Bearden.

"Eso es realmente importante cuando se habla de una condición como el autismo, donde puede haber una ventana de desarrollo particular" para el tratamiento, dice.

REFERENCIAS

1. Seidlitz J. et al. Nat. Commun. 11, 3358 (2020) PubMed.

2. Serur Y. et al. Eur. Psiquiatría 55, 116-121 (2019) PubMed.

3. Kumar V.J. y otros. Traducido. Psychiatry 8, 109 (2018) PubMed.

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