Los modelos con mutaciones específicas ponen de manifiesto la heterogeneidad del autismo

El eslabón perdido: La comisura anterior (flechas), una estructura que conecta los dos hemisferios cerebrales, está parcial o completamente ausente en los modelos de ratón del autismo ligado a TBR1 (tres columnas de la derecha).

POR HOLLY BARKER

Fuente: Spectrum | 12/09/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Las personas autistas y los ratones con mutaciones similares en el gen TBR1 comparten muchos de los mismos cambios estructurales del cerebro

Las personas autistas y los ratones con mutaciones similares en el gen TBR1 comparten muchos de los mismos cambios estructurales del cerebro, según un nuevo estudio. Los nuevos ratones modelo podrían ayudar a los investigadores a entender mejor cómo las mutaciones contribuyen a los rasgos del autismo.

"Es muy emocionante ver lo que llamamos 'validez de constructo'", dice el investigador principal, Brian O'Roak, profesor asociado de genética molecular y médica en la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, en Portland. "Estamos viendo las mismas cosas en modelos de ratón y en humanos".

TBR1 codifica una proteína que orquesta el desarrollo del cerebro controlando la expresión de otros genes relacionados con el autismo. En las personas aparecen unas 30 mutaciones diferentes en el gen, algunas de las cuales presentan discapacidad intelectual y autismo.

Dado que diferentes mutaciones, incluso en el mismo gen, pueden dar lugar a rasgos distintos, un fármaco que contrarreste los efectos de una mutación puede ser ineficaz para otra, lo que pone de manifiesto la necesidad de contar con modelos específicos para cada mutación, como los nuevos animales, afirma Robert Hevner, director de neuropatología de la Universidad de California en San Diego, que no participó en el estudio.

Un modelo de ratón anterior también presentaba una mutación TBR1, pero se creó mediante la recombinasa Cre, una enzima que puede modificar un gen sólo cuando está flanqueado por secuencias de ADN ajenas. Ese modelo podría no mostrar claramente los efectos de su mutación TBR1 porque la expresión del ADN extraño también podría contribuir a las anomalías del desarrollo.

Los nuevos ratones TBR1 llevan mutaciones realizadas mediante CRISPR: Uno de ellos presenta una mutación de "desplazamiento de cuadro" que da lugar a una proteína TBR1 corta a la que le falta su dominio de unión al ADN. El otro presenta una mutación "sin sentido", que deja caer un aminoácido incorrecto en el dominio de unión al ADN de la proteína.

Los ratones homocigotos con dos copias de la mutación de desplazamiento de cuadro no tenían proteína TBR1, y los niveles de la proteína se redujeron en una cuarta parte en los animales heterocigotos que, al igual que las personas con mutaciones en TBR1, sólo llevan una copia alterada, un hallazgo que sugiere que la proteína mutada se degrada.

Los ratones heterocigotos con sentido erróneo contenían el doble de la cantidad habitual de proteína TBR1, mientras que los niveles se quintuplicaban en los homocigotos, lo que corrobora los hallazgos anteriores en la cepa generada por Cre. Se sabe que TBR1 regula a la baja su propia expresión, lo que sugiere que las mutaciones sin sentido impiden la autorregulación.

A pesar de los desequilibrios, los dos tipos de ratones heterocigotos mostraban cambios similares en la estructura del cerebro, incluida la ausencia de secciones de la comisura anterior, un tracto de materia blanca que conecta los dos hemisferios. Esta misma estructura está ausente en los ratones que carecen de una copia de TBR1, lo que provoca problemas sociales y cognitivos, y parece ser delgada o ausente en las resonancias magnéticas de los autistas con variantes de TBR1, según resultados anteriores.

Los resultados se publicaron en agosto en la revista Journal of Neuroscience.

Los cambios estructurales parecen coincidir con el hecho de que TBR1 regula la expresión de genes que determinan la arquitectura de la corteza cerebral y la organización de las capas externas del cerebro. Ambas cepas de ratones homocigotos mostraban una estratificación desordenada, aunque los heterocigotos no, lo que sugiere que una copia funcional de TBR1 es suficiente durante el desarrollo cortical temprano.

Además, los dos mutantes homocigotos diferían en sus patrones de desorganización cortical. Los que tenían la mutación de cambio de marco se parecían a los ratones que carecían por completo de TBR1: Sus capas corticales estaban invertidas, con la capa más profunda en la superficie del cerebro. Por el contrario, los ratones con sentido erróneo mostraban una disposición más complicada, lo que sugiere que TBR1 sigue funcionando, aunque de forma diferente.

Se trata de otro ejemplo de cómo "las mutaciones en un mismo gen causante del autismo pueden tener efectos diferentes en la función molecular", dando lugar a distintos fenotipos cerebrales, afirma Yi-Ping Hsueh, investigador distinguido en neurociencia del Instituto de Biología Molecular de Taiwán, que no participó en el estudio.

El siguiente paso, dicen los investigadores, es comprobar las habilidades sociales y motoras de los animales y otros comportamientos.

"Sería interesante comparar no sólo los déficits sociales, sino también la ansiedad y la agresividad, que se observan en individuos con mutaciones en TBR1", dice la investigadora del estudio Marissa Co, investigadora postdoctoral en el laboratorio de O'Roak.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/XROP7540

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