Los rasgos del síndrome del cromosoma X frágil pueden provenir de mitocondrias con fugas

Foto del hoyo: las fugas en la membrana mitocondrial pueden causar que las frágiles neuronas X se atasquen en un estado inmaduro.

POR ANGIE VOYLES ASKHAM

Fuente: Spectrum / 11/09/2020

Fotrafía: Spectrum

Muchos problemas asociados con el síndrome del cromosoma X frágil provienen de una fuga en las mitocondrias, orgánulos que actúan como centrales de energía de la célula, según sugiere un nuevo estudio (1). Detener esta fuga alivia algunos de los rasgos autistas de los ratones que modelan el síndrome.

"El trabajo es muy sólido", dice John Jay Gargus, director del Centro de Investigación y Traducción del Autismo de la Universidad de California en Irvine, quien no participó en el estudio. Y debido a que la deficiencia de energía mitocondrial se ve en otras formas de autismo, los hallazgos pueden ser relevantes más allá del síndrome del cromosoma X frágil, dice Gargus.

El síndrome del cromosoma X frágil es el resultado de las mutaciones en el gen FMR1, que conducen a una pérdida de la proteína FMRP. Sin FMRP, las células tienen espinas dendríticas inmaduras - los bultos a lo largo de los brazos de una neurona que reciben la entrada de otras neuronas - y producen otras proteínas en exceso. Se cree que estas diferencias contribuyen a los rasgos característicos del síndrome, como el retraso en el desarrollo, la discapacidad intelectual y, a menudo, el autismo.

El nuevo estudio muestra que una fuga en la membrana mitocondrial, posiblemente causada por la falta de FMRP, puede conducir a la inmadurez de las células afectadas y a la producción excesiva de proteínas. La fuga afecta al metabolismo de una célula, haciendo que produzca energía de forma rápida pero no eficiente, dice la investigadora principal Elizabeth Jonas, profesora de medicina interna y neurociencia de la Universidad de Yale.

Todas las células comienzan con fugas mitocondriales; la rápida producción de energía que estas fugas permiten puede ser útil en el desarrollo temprano. A medida que las células típicas maduran y la eficiencia se vuelve más importante que la velocidad, sin embargo, parecen cerrar las fugas, dice Jonas. Debido a que las células con una frágil mutación X no pueden cerrar sus fugas, permanecen en un estado inmaduro.

Aplicar un compuesto que bloquee las fugas conduce a un metabolismo más maduro y disminuye la producción de proteínas en las neuronas de los ratones modelo del síndrome X frágil y en los fibroblastos de las personas con el síndrome, encontraron los investigadores. Y la inyección del compuesto en ratones modelo X frágiles disminuye sus comportamientos autistas.

"Muestra un blanco muy agradable: un solo canal que puede ser manipulado", dice el investigador del estudio Pawel Licznerski, investigador científico asociado en medicina en la Universidad de Yale.

Membranas con fugas

Jonas, Licznerski y sus colegas observaron que las mitocondrias de los ratones X frágiles son más pequeñas y producen menos trifosfato de adenosina (ATP), la molécula que transfiere energía a través de las células, en comparación con los controles.

Una enzima con forma de piruleta incrustada dentro de la membrana mitocondrial llamada ATP sintasa produce ATP bombeando iones de hidrógeno a la cámara interior del orgánulo y evitando que se filtren de nuevo.

Para ver si la escasez de ATP se debía a un problema con la ATP sintasa, los investigadores aislaron vesículas - burbujas de la membrana mitocondrial que contenían ATP sintasa - de los frágiles ratones X y de los ratones de control. Pusieron las vesículas en un baño que contenía un colorante que se vuelve fluorescente cuando hay iones de hidrógeno presentes.

La ATP sintasa de los ratones típicos bombeó todos los iones de hidrógeno en las vesículas y los atrapó allí, disminuyendo la intensidad de la fluorescencia en el baño. Pero el baño con las vesículas de los ratones X frágiles permaneció altamente fluorescente; las frágiles vesículas X "no pudieron secuestrar ningún ión de hidrógeno", dice Jonas.

Las vesículas de los frágiles ratones del modelo X también tenían una "conductancia de membrana" significativamente mayor, un signo de que los iones de hidrógeno se mueven continuamente dentro y fuera de las vesículas. Este resultado sugiere que la sintasa puede bombear los iones hacia adentro, pero de alguna manera se filtran de nuevo a través de la membrana.

Tratando las vesículas con el compuesto dexpramipexol bloqueó la fuga y disminuyó la conductancia, los investigadores encontraron. El trabajo fue publicado en agosto en Cell.

Refuerzos metabólicos

La sintasa ATP comprende múltiples subunidades. En comparación con las mitocondrias de las neuronas típicas, las de las frágiles neuronas X tienen una proporción significativamente mayor de una subunidad, llamada subunidad c, hallaron los investigadores. Este desequilibrio podría explicar por qué estas mitocondrias no pueden atrapar iones de hidrógeno: Las subunidades c pueden existir por sí mismas como canales en la membrana mitocondrial y permitir que los iones de hidrógeno se filtren.

Para cerrar esos canales, una célula debe incorporar las subunidades c en nuevas sintetasas de ATP, un proceso que requiere otra subunidad, llamada beta. La proteína que falta en las personas con síndrome de X frágil, FMRP, regula la fabricación de las subunidades beta, encontraron los investigadores. Incapaz de regular la forma en que se producen las subunidades beta, Jonas y sus colegas dicen que las mitocondrias de las células de los ratones con síndrome X frágil siguen teniendo fugas.

La fuga persistente influye en la vía metabólica que la célula utiliza para generar energía, el equipo descubrió utilizando una técnica llamada espectrometría de masas. Por ejemplo, las neuronas X frágiles producen más enzimas asociadas con la glicólisis - una vía comúnmente utilizada por las células inmaduras - que las neuronas típicas. Estudios anteriores han demostrado la alteración del metabolismo mitocondrial en personas con otras formas de autismo (2).

La adición de dexpramipexol a las células de los ratones X frágiles disminuyó la producción de la lactato deshidrogenasa y otras enzimas vinculadas a la glicólisis, lo que sugiere que el cierre de la fuga hace que las neuronas comiencen a utilizar vías metabólicas diferentes y más maduras.

La aplicación de inyecciones de dexpramipexol a ratones modelo X frágiles disminuyó su hiperactividad, sus comportamientos repetitivos y su excesivo aseo, rasgos que recuerdan a los observados en las personas con autismo y en las que padecen el síndrome del cromosoma X frágil. Los ratones que recibieron las inyecciones de dexpramipexol también tenían neuronas con espinas dendríticas más maduras y niveles reducidos de síntesis de proteínas.

Cambios de canal

Aunque interesantes, los hallazgos "no proporcionan un mecanismo claro de cómo el FMRP regula la fuga", dice Xinyu Zhao, profesor de neurociencia de la Universidad de Wisconsin-Madison, que no participó en el estudio. La investigación de Zhao y sus colegas sugiere que una interacción entre el FMRP y otra proteína es necesaria para que las mitocondrias funcionen adecuadamente y para que las células maduren (3).

Incluso sin un mecanismo, ser capaz de aliviar los rasgos de autismo en ratones cerrando un canal de la membrana "es notable", dice Licznerski. "Esto abre la puerta a un nuevo enfoque de la terapia" para las personas con síndrome de X frágil, dice.

Otros instan a la precaución: No hay garantía de que un tratamiento que funciona en ratones funcione en el cerebro humano, dice Cecilia Giulivi, profesora de biociencias moleculares en la Universidad de California, Instituto Davis MIND, que no participó en el estudio. Le preocupa que estos resultados preliminares ofrezcan falsas esperanzas a las familias de las personas con síndrome de X frágil y que animen a las personas a buscar tratamientos que no han demostrado ser seguros. El dexpramipexol ha sido probado en personas con la enfermedad neurológica de la esclerosis lateral amiotrófica y se ha encontrado seguro, pero no está claro cómo afectaría a los jóvenes si se toma durante períodos de tiempo prolongados.

Antes de que un tratamiento sea posible, Jonas y Licznerski dicen que necesitan entender mejor cómo las subunidades de la sintasa ATP contribuyen a la fuga. Como parte de ese objetivo, están diseñando ratones sin subunidades c adicionales para ver si minimizar la fuga de esa manera tiene el mismo efecto que aplicar dexpramipexole.

REFERENCIAS

1. Licznerski P. y otros. Celda 182, 1170-1185 (2020) PubMed.

2. Nguyen R.L. y otros. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 1865, 1718-1732 (2018) PubMed.

3. Shen M. et al. Nat. Neurosci. 22, 386-400 (2019) PubMed.

TAGS: autismo, FMR1, FMRP, síndrome del cromosoma X frágil, mitocondrias, tratamientos