Los ratones que carecen de un gen clave del reloj muestran rasgos similares al autismo

Bomba de proteínas: Un complejo que regula la síntesis de proteínas está hiperactivo en las células cerebrales de los ratones que carecen de un gen circadiano (fila inferior) en comparación con los controles (fila superior). Los animales también tienen comportamientos sociales y repetitivos alterados.

POR LAURA DATTARO

Fuente: Spectrum | 28/04/2022

Fotografía: Autism Spectrum

Los ratones que carecen de un gen que controla el reloj interno del cuerpo presentan una menor motivación social y un deterioro de las habilidades motoras.

Según un nuevo estudio, los ratones que carecen de un gen que controla el reloj interno del cuerpo presentan una menor motivación social y un deterioro de las habilidades motoras.

Pero no está claro si las alteraciones del reloj provocan las diferencias de comportamiento, dicen varios investigadores del autismo.

Muchas personas con autismo tienen problemas para dormir, lo que apunta a problemas con sus ritmos circadianos, es decir, procesos corporales que funcionan en un ciclo de 24 horas. Algunos modelos animales genéticos de autismo también tienen alterados los ritmos circadianos, lo que sugiere que los genes relacionados con la enfermedad también desempeñan un papel en el control del tiempo. Pero se ha investigado menos lo contrario, es decir, si las alteraciones del reloj corporal pueden contribuir de forma independiente al autismo.

"Es una dirección completamente opuesta que en realidad es muy importante para entender los mecanismos patogénicos del autismo", dice el investigador principal Ruifeng Cao, profesor asistente de ciencias biomédicas en la Universidad de Minnesota en Minneapolis. "Pero se estudia muy poco".

Para abordar esta cuestión, Cao y su equipo crearon ratones que carecían del gen BMAL1, que regula los ritmos circadianos en todo el cuerpo. La eliminación de este gen alteró los comportamientos sociales, repetitivos y motores de los animales. Estos ratones también tienen ciclos diurnos y nocturnos inusuales, según han demostrado trabajos anteriores.

Sin embargo, es posible que los rasgos observados no se deban a la alteración circadiana, afirma Jonathan Lipton, profesor adjunto de neurología de la Universidad de Harvard, que no participó en el trabajo. El BMAL1 es crucial en muchos procesos, como el estrés celular, y el cerebro tiende a funcionar mal sin él, dice. "La pregunta, entonces, es realmente: '¿Por qué los ritmos circadianos están tan alterados en el autismo? Y no estoy seguro de que este trabajo aborde eso específicamente".

"No puedo culpar a estos chicos por no responder a esto", dice. "No estoy seguro de que se pueda responder todavía".

En una serie de pruebas de comportamiento, los ratones BMAL1 no mostraron la preferencia habitual por interactuar con un ratón frente a una taza de alambre vacía, aunque, al igual que los controles, socializaron más con un ratón nuevo que con uno conocido. Además, en comparación con los controles, los ratones modelo se acicalaban con más frecuencia, pasaban más tiempo repitiendo sus pasos y enterraban menos canicas, lo que se considera una aproximación a los comportamientos repetitivos observados en las personas autistas.

En una prueba de habilidades motoras, los ratones modelo tenían dificultades para caminar a lo largo de una barra giratoria y, a diferencia de los controles, no mejoraban con el entrenamiento. El hallazgo llevó a los investigadores a examinar el cerebelo de los animales, dice Cao, porque la región es importante para el movimiento.

Las células de Purkinje -neuronas del cerebelo que se comunican con el resto del cerebro- eran más grandes y menos activas en los ratones modelo y tenían ramas más densas e inmaduras que las de los controles.

En todo el cerebelo, los niveles de expresión de 444 genes, incluidos 19 relacionados con el autismo, aumentaban o disminuían en los ratones modelo. Y un complejo proteico llamado mTORC1, que regula la síntesis de proteínas, estaba hiperactivo.

La administración a los ratones del fármaco para la diabetes metformina normalizó tanto la actividad de mTORC1 como la de las células de Purkinje e invirtió algunos de los cambios de comportamiento. El fármaco también revierte algunas alteraciones conductuales y cerebrales en ratones que modelan el síndrome X frágil, según habían demostrado anteriormente Cao y sus colegas.

La eliminación de BMAL1 sólo en las células de Purkinje redujo el interés de los animales por los nuevos ratones y aumentó el enterramiento de canicas. Pero no alteró la hora del día en que corrían en una rueda, lo que sugiere que sus ritmos circadianos están en gran medida intactos.

Los resultados sugieren que pueden producirse cambios en el comportamiento social a partir de alteraciones circadianas en circuitos específicos, como los del cerebelo, afirma Cao.

Los resultados se publicaron en marzo en Molecular Psychiatry.

Buscar los rasgos del autismo en un modelo circadiano es "un gran enfoque" para comprender el "extraño vínculo" entre el autismo y los genes circadianos, dice Thomas Jongens, profesor asociado de genética de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, que no participó en el trabajo.

Es posible que genes circadianos como el BMAL1 también desempeñen un papel en las vías que afectan al comportamiento social, dice, lo que sugiere que no es la alteración circadiana per se la que contribuye a los rasgos del autismo en los modelos animales o al autismo en las personas.

"Cómo se relaciona todo esto nos va a mantener despiertos durante muchas noches", dice Jongens.

Los investigadores no conocen bien los ritmos circadianos del cerebro en su conjunto, dice Lipton, lo que dificulta la respuesta a preguntas sobre cómo pueden influir en el comportamiento social, que también es complejo y no se conoce bien.

En el futuro, los investigadores podrían eliminar BMAL1 sólo en momentos específicos del desarrollo o registrar la actividad circadiana en las células y comprobar si se alinea con las diferencias de comportamiento, dice.

Cao dice que su equipo está estudiando si los cambios de comportamiento que observaron son específicos de BMAL1 o podrían ser el resultado de perturbaciones en diferentes genes del reloj molecular. También planean seguir investigando los mecanismos por los que BMAL1 afecta al comportamiento, dice.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/SQZY7208

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