"MoSeq" identifica comportamientos específicos de drogas en el modelo de ratón autista

Objetivos de drogas: Quince drogas diferentes comúnmente prescritas a personas con autismo crearon firmas de comportamiento únicas en ratones. Cortesía de Alex Wiltschko / Universidad de Harvard

POR PETER HESS

Fuente: Spectrum / 02/11/2020

Fotografía: Cortesía de Alex Wiltschko / Universidad de Harvard

Una herramienta que se basa en cámaras de vídeo y software de aprendizaje de máquinas, puede identificar los ratones que tienen mutaciones en un gen superior del autismo por sus comportamientos. También detecta cómo una droga ampliamente utilizada en el autismo afecta sus movimientos, según un nuevo estudio (1).

El trabajo comienza a relacionar las mutaciones del autismo con cambios de comportamiento específicos y sutiles, y podría ayudar a los investigadores a probar drogas nuevas o existentes para la condición de manera más rápida y eficiente.

Históricamente, para caracterizar los cambios sutiles en el comportamiento de un animal, los investigadores han tenido que ver minuciosamente videos, cuadro por cuadro. El nuevo estudio se basó en un método llamado secuenciación de movimiento (MoSeq), que utiliza un algoritmo para detectar comportamientos discretos, o "sílabas", de los videos sin guía humana.

Los investigadores desarrollaron el MoSeq en 2015, pero esta es la primera prueba de su capacidad para discernir los comportamientos de diferentes tipos de ratones, incluyendo animales que modelan el autismo.

"Teníamos la idea de que el MoSeq podría ser útil porque es capaz de identificar las sílabas y la gramática a partir de las cuales se construye el comportamiento", dice el investigador principal y creador del MoSeq, Sandeep Robert Datta, profesor asociado de neurobiología en la Universidad de Harvard.

Para poner a prueba el MoSeq, Datta y su equipo rastrearon los movimientos de los ratones con una copia mutada del gen CNTNAP2 y ratones de control. También rastrearon cómo estos animales respondían a la risperidona, una droga usada para tratar la hiperactividad y la agresión en personas con autismo, así como cómo los ratones de control respondían a otros medicamentos psicotrópicos que las personas autistas comúnmente toman. En total, el equipo de Datta reunió datos sobre 673 ratones.

"Un enfoque tradicional definitivamente no va a funcionar para las pruebas de detección de drogas de alto rendimiento", dice Mu Yang, profesor asistente de neurobiología de la Universidad de Columbia, que no participó en el trabajo.

Pero ella y otros advierten que un algoritmo puede no ser capaz de analizar comportamientos que parecen idénticos pero que sirven para diferentes propósitos. Por ejemplo, los investigadores necesitan un entrenamiento extenso para distinguir entre un ratón que está congelado por el miedo y uno que está parado por alguna otra razón, dice Valerie Bolívar, científica investigadora del Centro Wadsworth del Departamento de Salud del Estado de Nueva York en Albany, quien no estuvo involucrada en el trabajo.

Por esa razón, el MoSeq puede ser más fuerte cuando se usa en conjunto con observaciones más "anticuadas", dice. "Uno solo no es tan bueno como tal vez los dos estén juntos".

Xbox, ratones y cintas de vídeo

MoSeq utiliza una cámara de detección de profundidad adaptada del dispositivo de detección de movimiento Xbox Kinect para videojuegos. Situada directamente sobre el área de actividad del ratón, puede detectar no sólo el movimiento horizontal y la velocidad, sino también los movimientos verticales, como los ratones que se levantan sobre sus patas traseras o que mueven la cabeza.

Los ratones con una mutación en el CNTNAP2 son hiperactivos, según un trabajo anterior (2). El equipo de Datta puso a estos ratones y a los ratones de control uno por uno en un "campo abierto" - un amplio cilindro sin características - y rastreó su comportamiento con el MoSeq. Confirmaron la hiperactividad de los ratones CNTNAP2 e identificaron 16 sílabas de comportamiento que están alteradas en estos ratones en comparación con los controles.

Siete de estas sílabas volvieron a la normalidad después de que los ratones mutantes fueron tratados con risperidona. Otras siete mostraron alguna mejora y dos no se vieron afectadas.

El equipo también le dio a los ratones control 15 drogas diferentes, incluyendo antidepresivos y anti ansiedad, antipsicóticos y estimulantes. Luego usaron el MoSeq para reunir datos sobre el comportamiento de los ratones y entrenar el algoritmo para identificar sílabas y secuencias de comportamiento únicas. Estos datos categorizaron efectivamente qué ratones habían recibido qué droga.

"Lo que nos sorprendió fue que funcionara tan bien", dice Datta.

Si los distintos módulos neurales del cerebro dirigen estas sílabas de comportamiento, las sílabas y la sintaxis del comportamiento de un animal también podrían reflejar los efectos de las mutaciones genéticas y las drogas en el cerebro. Y si es así, las sílabas del comportamiento podrían ser por sí mismas objetivos de la investigación de drogas, dice.

"Lo que el laboratorio de Datta ha estado haciendo es un avance significativo en el campo", dice Ted Abel, profesor de neurociencia y farmacología de la Universidad de Iowa en la ciudad de Iowa, que no estuvo involucrado en el trabajo. "Creo que hay lugares para impulsarlo a medida que avanzamos". Por ejemplo, el estudio examinó sólo los efectos a corto plazo de los medicamentos en ratones adultos, dice, mientras que algunos medicamentos necesitan acumularse en el sistema de un animal, y muchos están aprobados para los niños.

Automatizando las observaciones

A pesar de la eficiencia del MoSeq, puede que no revele lo suficiente sobre los efectos de una droga psicotrópica para concluir que el compuesto funcionaría en las personas.

"Básicamente estás usando el comportamiento como un dial", dice Yang. Si dos drogas mueven el dial en la misma cantidad y en la misma dirección, la conclusión podría ser que tienen el mismo efecto en el cerebro, dice. "Para la prueba de drogas, eso está bien. Probablemente es suficiente y necesario". Pero sin entender los mecanismos neurales que conducen el comportamiento del ratón, traducir estas pruebas a la gente será un desafío, dice.

Otros ven los marcadores concretos de comportamiento como un beneficio importante del MoSeq, incluso si no ilumina las raíces neurales de cada comportamiento. "El propósito de este trabajo no es identificar el desarrollo etológico del ratón", dice Abel. "El propósito de esto es identificar los efectos específicos de las terapias candidatas".

Debido a que la técnica utiliza observaciones limitadas, y diferentes pruebas miden diferentes dimensiones de un rasgo, una prueba puede mostrar que una droga disminuye la ansiedad, mientras que otra puede no mostrar ningún efecto, dice Bolívar. "Con suerte, están dispuestos a avanzar hacia la realización de varios ensayos", dice.

Datta y su equipo planean construir sobre este trabajo ajustando las capacidades de visión de la máquina de MoSeq para acomodarse a entornos más variados. Eso les permitirá someter a los ratones a pruebas más complejas. También planean medir el comportamiento en escalas de tiempo más largas para captar los efectos de la exposición crónica a las drogas.

REFERENCIAS

1. Wiltschko A.B. y otros. Nat. Neurosci. 23, 1433-1443 (2020) PubMed.

2. Peñagarikano O. y otros. Celda 147, 235-246 (2011) PubMed.

TAGS: autismo, CNTNAP2, modelo de aprendizaje, modelo de ratón

https://www.spectrumnews.org/news/moseq-identifies-drug-specific-behaviors-in-autism-mouse-model/?utm_source=Spectrum+Newsletters&utm_campaign=0243d974d5-EMAIL_CAMPAIGN_2020_10_30_03_57&utm_medium=email&utm_term=0_529db1161f-0243d974d5-168813249