Un nuevo recurso mapea la expresión y regulación de los genes en los subtipos de neuronas

Provocando la actividad: La estimulación química de neuronas glutamatérgicas (izquierda, centro) y GABAérgicas (derecha) desencadena la expresión de FOS (rojo, blanco), un marcador de actividad neuronal.

POR CHLOE WILLIAMS

Fuente: Spectrum | 01/07/2022

Fotografía: Spectrum

Un nuevo catálogo documenta la expresión y la regulación de los genes en las neuronas excitadoras e inhibidoras antes y después de que emitan señales eléctricas

Un nuevo catálogo documenta la expresión y la regulación de los genes en las neuronas excitadoras e inhibidoras antes y después de que emitan señales eléctricas. El recurso podría arrojar luz sobre los efectos de las variantes vinculadas al autismo situadas entre los genes en secuencias "no codificantes" del ADN.

La actividad cerebral en respuesta a la información sensorial provoca un aumento de la expresión de determinados genes, un proceso modulado por segmentos del genoma no codificante que ayuda a dar forma a las conexiones neuronales. Muchas de las variantes relacionadas con el autismo se encuentran en estas regiones no codificantes, pero entender su papel en la enfermedad sigue siendo un reto. Hasta la fecha, los investigadores sólo han estudiado estas regiones reguladoras en el tejido cerebral postmortem o en subtipos de neuronas individuales, lo que limita su capacidad para detectar segmentos dependientes de la actividad en distintos grupos de neuronas.

En el nuevo trabajo, publicado en mayo en Cell Reports, los investigadores activaron químicamente neuronas humanas derivadas de células madre que envían señales a través del neurotransmisor excitador glutamato o del mensajero inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). Observaron distintos patrones de expresión genética e identificaron las regiones reguladoras que subyacen a la respuesta de cada subtipo de neurona.

El estudio de las neuronas derivadas de las células madre permitió al equipo trazar un mapa de diversas características epigenéticas -alteraciones químicas del ADN que afectan a la expresión de los genes- y comparar sus ubicaciones con las de las variantes vinculadas al autismo identificadas en las personas, dice Gabriella Boulting, profesora adjunta de neurobiología en la Universidad de Massachusetts en Worcester, que no participó en la investigación. El año pasado, Boulting y sus colegas mapearon los cambios dependientes de la actividad en la expresión y regulación de los genes en un subtipo, las neuronas GABAérgicas.

"Es estupendo ver que eso continúa en los diferentes tipos de células que podemos fabricar a partir de células madre humanas", afirma.

Según los investigadores, a los 45 minutos de la activación, la mayoría de los genes que están regulados en las neuronas glutamatérgicas también lo están en las neuronas GABAérgicas. Sin embargo, cuatro horas después de la activación, más de la mitad de los genes regulados son exclusivos de cada subtipo, lo que sugiere que respuestas tempranas similares en cada subtipo desencadenan respuestas tardías distintas.

En total, los dos tipos de neuronas tenían 347.237 regiones de cromatina abierta -el complejo enrollado de ADN y proteínas- y 180.639 sitios tenían una marca epigenética asociada a segmentos de ADN que regulan la expresión génica. Combinando varias pistas moleculares, el equipo catalogó 127.519 posibles potenciadores, secuencias que regulan la expresión de genes distantes. Y al relacionar los potenciadores específicos de cada subtipo con los patrones de expresión génica, los investigadores encontraron 2.048 potenciadores vinculados a los patrones de expresión génica característicos de los subtipos neuronales.

La búsqueda de secuencias reconocidas por factores de transcripción -proteínas implicadas en la regulación de la expresión génica- en un conjunto de 17.219 potenciadores activados 90 minutos después de la estimulación reveló que ambos subtipos neuronales están enriquecidos en sitios de unión reconocidos por AP-1, un conocido complejo de factores de transcripción dependientes de la actividad que se encuentra en muchos tipos de células.

"Esto no fue una gran sorpresa", dice el investigador del estudio, Carlos Sánchez-Priego, investigador científico principal de Genentech en San Francisco.

Lo más sorprendente, dice Sánchez-Priego, es que los potenciadores de las neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas también estaban enriquecidos por secuencias de unión reconocidas por diferentes familias de factores de transcripción, lo que podría ser la base de sus distintas respuestas tardías a la activación.

La búsqueda de solapamientos entre estas regiones reguladoras y 25.197 variantes genéticas comunes asociadas al autismo, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, la esquizofrenia o el trastorno bipolar puso de manifiesto 272 dentro de regiones reguladoras que probablemente modulan la expresión de 258 genes.

Los investigadores descubrieron que la heredabilidad -el grado en que la variación genética heredada común explica un rasgo determinado- para la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, pero no para el autismo, está particularmente enriquecida en las regiones reguladoras dependientes de la actividad o en las vinculadas a un subtipo neuronal.

"Es interesante", dice Mark Gerstein, profesor de informática biomédica de la Universidad de Yale, que no participó en la investigación. Los hallazgos podrían implicar que el autismo afecta a subtipos de neuronas por igual, pero clasificar las neuronas excitatorias e inhibitorias en grupos aún más pequeños podría conducir a resultados diferentes, dice.

Este recurso podría orientar a los científicos a la hora de seleccionar los tipos de células pertinentes y los montajes experimentales para seguir investigando los efectos de las variantes vinculadas a los trastornos psiquiátricos, afirman los investigadores. Los datos de sus experimentos están disponibles en línea.

Cite este artículo: https://doi.org/10.53053/ZNKE8613

https://www.spectrumnews.org/news/toolbox/new-resource-maps-gene-expression-regulation-in-neuron-subtypes/?utm_source=daily&utm_medium=email&utm_campaign=20220701-daily-nl-toolbox-new-gene-expression-neuron-mapping