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INchendio / iStock
POR LAURA DATTARO
Fuente: Spectrum / 30/10/2020
Fotografía: INchendio / iStock
Spectrum está cubriendo la conferencia de la Sociedad Americana de Genética Humana de 2020, que se está llevando a cabo virtualmente debido a la pandemia de coronavirus. Aquí, estamos destacando sus reacciones a algunos de los carteles y charlas que encontramos notables. ¿Asistió a la conferencia este año? Háganos saber lo que piensa en news@spectrumnews.org.
Análisis de exomas: un análisis de más de 28.000 secuencias de exomas - las regiones del genoma que codifican las proteínas - de niños autistas y sus familias reveló 12 nuevos genes que pueden estar implicados en el autismo. Xueya Zhou, investigador postdoctoral del laboratorio de Yufeng Shen en la Universidad de Columbia, presentó los resultados inéditos el 28 de octubre. Los datos proceden del consorcio SPARK, que está recogiendo información genética de 50.000 familias que tienen al menos un hijo con autismo, y de la Colección Simons Simplex. (Ambas están financiadas por la Fundación Simons, la organización matriz de Spectrum).
Fantástica charla plenaria de Xueya Zhou sobre genómica del autismo usando datos de SFARI SSC & SPARK en #ASHG20. Presentación muy clara, incluyendo de novo y variantes heredadas, así como contribuciones de PRS a TEA.
Los investigadores también analizaron los diferentes papeles que juegan las raras variantes genéticas heredadas y las mutaciones de novo, o espontáneas, en el autismo. Los resultados muestran "una clara evidencia de que un subconjunto de genes del autismo son los objetivos comunes de ambos", dijo Zhou en su charla. Pero en general, el análisis encontró que la mayoría de las variantes heredadas no se dan en los genes de autismo más conocidos, la mayoría de los cuales han sido identificados porque frecuentemente llevan mutaciones de novo en las personas autistas.
Gran plenaria de Xueya Zhou sobre el estudio de las variantes hereditarias y de novo en los casos de autismo.
Es bueno ver que DeNovoWEST está siendo usado :) CC: @queenjobo #ASHG20
"Los hallazgos son valiosos", dice Jonathan Coleman, profesor de genética estadística del King's College de Londres, en el Reino Unido, que no participó en el trabajo. "Representan un claro avance en nuestra comprensión de la carga de variantes de novo en el autismo, y personalmente encuentro informativa la distinción entre las variantes de novo (los genes superiores representan gran parte de la señal) y las variantes heredadas (los genes superiores no representan la señal)".
"El estudio hace un buen trabajo al basarse en los estudios genómicos existentes publicados sobre el autismo", dice Megan Dennis, profesora adjunta de bioquímica y medicina molecular en la Universidad de California, Instituto Davis MIND, que no participó en el trabajo pero colabora con SPARK. "Dado que estamos llegando a un mayor número y también tenemos datos de secuencia de familias, nos permite finalmente comenzar a analizar los efectos de la diferencia entre de novo y heredado - permitiendo que uno de los primeros genes sea identificado con mutaciones heredadas". También me gustó el análisis que eliminó los genes conocidos [de autismo], permitiéndonos entender cuánto riesgo genético queda, lo que justifica más secuencias y continuar construyendo sobre estos recursos.
"En general, debido a la naturaleza compleja y heterogénea del [autismo], es difícil tener un nuevo estudio 'taquillero'. Cada estudio continúa construyendo sobre los anteriores. Es muy agradable ver que los genes seguros [del autismo] siguen surgiendo en estos estudios, y que los nuevos se van filtrando lentamente (y que todavía hay más trabajo por hacer)", dice Dennis.
Repeticiones adicionales: las niñas autistas tienen más repeticiones en el gen que muta en el síndrome del cromosoma X frágil que las hermanas no autistas de las personas autistas. No ocurre lo mismo con los chicos autistas y los hermanos no autistas.
Alex Chubick, un estudiante graduado en el laboratorio de Roel Ophoff en la Universidad de California, Los Ángeles, presentó los hallazgos inéditos el 26 de octubre.
Muchas personas con síndrome de X frágil tienen autismo, y la mayoría tienen discapacidad intelectual. La condición se produce cuando una sección del gen FMR1 tiene repeticiones adicionales - más de 200. La mayoría de las personas tienen menos de 50 repeticiones, pero algunos tienen entre 50 y 200, lo que se conoce como una premutación.
Los investigadores analizaron los genomas de 2.024 niños y 317 niñas autistas y sus padres y hermanos. Nadie en el grupo tiene una mutación completa de FMR1. Pero las niñas autistas están sobrerrepresentadas entre las que tienen una premutación: 23 niñas con autismo, o más del 7 por ciento, tienen una premutación, en comparación con 40 hermanas no afectadas, o el 4 por ciento. El índice de premutaciones es menor, alrededor del 1,5 por ciento, tanto en los niños autistas como en los hermanos no afectados.
"La discrepancia de género reportada aquí es una noticia que necesita ser explorada y explicada más a fondo, y confirmada con más datos para estar disponible", dice Dejan Budimirovic, profesor asistente de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. "Los hombres (no las mujeres) con premutación FMR1 presentan una mayor frecuencia de [autismo] según los datos publicados".
Impacto diferencial: las raras variantes genéticas heredadas y las mutaciones espontáneas contribuyen al autismo, pero pueden influir de manera diferente en la probabilidad de la enfermedad en los niños y las niñas.
Danny Antaki, investigador postdoctoral en el laboratorio de Jonathan Sebat en la Universidad de California, San Diego, presentó los hallazgos inéditos el 26 de octubre.
Los investigadores analizaron 10.218 genomas enteros y 27.158 exomas enteros de más de 11.000 familias en las que al menos un miembro tiene autismo. Los datos son parte del consorcio SPARK y de la Colección Simons Simplex.
Las personas autistas sin variantes de novo que alteren el gen tienen más variantes hereditarias raras que las que tienen mutaciones espontáneas, según muestra el estudio. Y los orígenes genéticos del autismo difieren dependiendo de algunos de los rasgos de los padres: Las personas cuyo autismo está ligado a una mutación de novo tienden a tener padres mayores y más educados, mientras que las personas autistas con mutaciones hereditarias tienen padres más jóvenes y menos educados.
Los niños y las niñas con autismo tienen cantidades similares de mutaciones heredadas. Pero en comparación con los controles del mismo sexo, las niñas autistas heredaron la mayoría de sus variantes ligadas al autismo de sus madres, mientras que los niños heredaron más de sus padres. En general, las niñas tienen más mutaciones que los niños, lo que proporciona más evidencia para la teoría del efecto protector femenino, dice Antaki. La diferencia fue mayor para las mutaciones de novo, un hallazgo en línea con estudios anteriores (1).
"Las mutaciones heredadas contribuyen al riesgo de autismo, y la variabilidad y severidad depende de su carga general", dice Santhosh Girirajan, profesor asociado de genómica en la Universidad Estatal de Pennsylvania en University Park, quien no estuvo involucrado en el trabajo. "La mayor transmisión de madre a hija es una nueva observación", dice, y esto sugiere que las mujeres tienen una mayor tolerancia a las mutaciones que los hombres.
Estudios anteriores informaron que las madres son más propensas a transmitir variantes a los hijos con autismo que los padres, añade. "Pero esos estudios no tuvieron suficiente poder. Creo que este estudio proporciona algunas ideas adicionales y confirma que no hay un solo tema en la investigación sobre el autismo, sino varios que cambian con la determinación".
Regulador genético: Las mutaciones en las "regiones no codificantes" del genoma que regulan los genes del autismo pueden jugar un papel en la condición.
Evin Padhi, un estudiante graduado en el laboratorio de Tychele Turner en la Universidad de Washington en St. Louis, presentó los resultados inéditos el 30 de octubre (2).
Los investigadores volvieron a analizar las variantes de novo encontradas en las secuencias del genoma completo de las personas autistas de 2.671 familias que forman parte de la Colección Simons Simplex. Se centraron en las variantes que encontraron en las regiones no codificantes llamadas potenciadores - secciones del genoma que pueden regular la transcripción de un gen. Limitaron su análisis a 544 potenciadores que se sabe están activos en los cerebros de embriones de ratones y que los humanos comparten.
Identificaron dos potenciadores que tienen variantes en tres personas no relacionadas con el autismo. Uno, llamado hs2333, controla la expresión de un gen superior del autismo llamado DYRK1A, según un estudio de 2019 (3).
Para comprender mejor el otro potenciador, conocido como hs737, los investigadores examinaron un conjunto de datos de grandes mutaciones llamadas variaciones del número de copias que se encontraron en 29.085 personas con una condición de desarrollo neurológico y 19.584 controles. Un número significativo de personas con una condición tenía una variante del número de copias que se superponía con hs737; ninguno de los controles lo tenía.
"Esto comienza a resaltar cómo este elemento realmente no es capaz de tolerar este tipo de variación sin algún tipo de trastorno del neurodesarrollo que la acompañe", dijo Padhi en su charla.
Análisis adicionales de las células cultivadas en cultivo sugirieron a Padhi y a sus colegas que el potenciador controla la expresión del EBF3, un gen establecido que está involucrado en las condiciones del neurodesarrollo.
El EBF3 se expresa en una amplia gama de tejidos del cuerpo. Las mutaciones en el gen pueden causar hipotonía, ataxia y síndrome de desarrollo retardado (HADDS), una condición del neurodesarrollo que a veces se acompaña de autismo.
Las tres personas del nuevo estudio que tienen mutaciones en el hs737 son niños autistas u hombres con problemas motrices o bajo tono muscular, ambos presentes en el HADDS. Ninguno tiene discapacidad intelectual. Tampoco tienen otros cambios genéticos asociados con el autismo.
"Creemos que las mutaciones en el hs737 juegan un papel importante en estos individuos", dijo Padhi.
REFERENCIAS
1. Polyak A. et al. Genome Med. 7, 94 (2015) PubMed.
2. Padhi E.M. y otros. bioRxiv doi: 10.1101/2020.08.28.270751 (2020) Resumen.
3. Jung I. et al. Nat. Genet. 51, 1442-1449 (2019) PubMed.
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